أزتريونام (Aztreonam)

ملخص

• أزتريونام هو مضاد حيوي "مونوباكتام" فعال ضد البكتيريا سلبية الغرام (مثل Pseudomonas) ومقاوم لإنزيمات البيتا لاكتاماز.
• يتوفر بأسماء تجارية مثل (Azactam) للحقن، و(Cayston) للاستنشاق، و(Emblaveo) كمركب لعلاج العدوى المقاومة.
• يستخدم لعلاج التهابات المسالك البولية، الجهاز التنفسي، تسمم الدم، وعدوى البطن، ولتحسين أعراض التليف الكيسي.
• آلية عمله قاتلة للبكتيريا عبر تثبيط جدار الخلية، ولا يمتص هضمياً بل يُعطى حقناً (وريدي/عضلي) أو استنشاقاً.
• تتراوح جرعة البالغين بين 500 ملغ و2 غرام كل 6-12 ساعة بحد أقصى 8 غرام يومياً، وتتطلب تعديلاً في حالات القصور الكلوي.
• الدواء آمن نسبياً (فئة الحمل B)، ويُفرز كلوياً، مع ضرورة الحذر لدى مرضى الحساسية تجاه البيتا لاكتام.
• الآثار الجانبية نادرة وغير شائعة، تشمل تفاعلات موضعية، طفح جلدي، اضطرابات هضمية، أو سعال عند الاستنشاق.
• يظهر تآزراً مع الأمينوغليكوزيدات، بينما لا يُنصح بدمجه مع محفزات البيتا لاكتاماز لتجنب التضاد الدوائي.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Aztreonam؟

أزتريونام هو مضاد حيوي صناعي ينتمي إلى فئة "المونوباكتام" (Monobactams)، وهي فئة فرعية فريدة من المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام (Beta-lactam). يتميز هذا الدواء بفعالية قوية ونوعية ضد البكتيريا الهوائية سلبية الغرام (Aerobic Gram-negative bacteria)، بما في ذلك Pseudomonas aeruginosa. ومن خصائصه المميزة أنه مقاوم للتحلل بواسطة العديد من إنزيمات البيتا لاكتاماز (Beta-lactamases) التي تنتجها البكتيريا.

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

• Azactam: الاسم التجاري الأكثر شيوعاً للحقن الوريدي أو العضلي.
• Cayston: اسم تجاري لتركيبة خاصة بالاستنشاق (Inhalation Solution) تُستخدم لمرضى التليف الكيسي.
• Emblaveo: اسم تجاري حديث (تمت الموافقة عليه من قبل المفوضية الأوروبية في 2024 والـ FDA في 2025) يحتوي على مركبين: (Aztreonam + Avibactam) لعلاج العدوى المقاومة للأدوية.

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

• مسحوق للحقن (Powder for Injection): يتوفر في قوارير (Vials) بتركيزات:
  • 500 ملغ (500 mg).
  • 1 غرام (1 g).
  • 2 غرام (2 g).
• مسحوق لمحلول الاستنشاق (Powder for Nebulizer Solution):
  • 75 ملغ (يأتي مع أمبولة مذيب ملحي 0.17% كلوريد الصوديوم).
• حقن مركب (Combination Injection):
  • أزتريونام وأفيباكتام (Emblaveo): قارورة تحتوي على 1.5 غرام أزتريونام و 0.5 غرام أفيباكتام.

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

يستخدم أزتريونام (Azactam) لعلاج العدوى الناتجة عن البكتيريا سلبية الغرام الحساسة للدواء في الحالات التالية,,:

• التهابات المسالك البولية: المعقدة وغير المعقدة (بما في ذلك التهاب الحويضة والكلية والتهاب المثانة).
• التهابات الجهاز التنفسي السفلي: بما في ذلك الالتهاب الرئوي والتهاب الشعب الهوائية.
• تجرثم الدم / تسمم الدم (Septicemia/Bacteremia).
• التهابات الجلد وهياكل الجلد: بما في ذلك القرح والجروح بعد العمليات الجراحية.
• التهابات داخل البطن (Intra-abdominal infections): مثل التهاب الصفاق.
• التهابات أمراض النساء: مثل التهاب بطانة الرحم والتهاب النسيج الخلوي الحوضي.
• دواء Cayston (الاستنشاق): مصرح به لتحسين الأعراض التنفسية لدى مرضى التليف الكيسي (Cystic Fibrosis) المصابين بـ Pseudomonas aeruginosa.
• دواء Emblaveo (أزتريونام + أفيباكتام): مصرح به لعلاج التهابات البطن المعقدة (cIAI) والالتهاب الرئوي المكتسب من المستشفى (HAP/VAP) والتهابات المسالك البولية المعقدة (cUTI) لدى البالغين الذين لديهم خيارات علاجية محدودة.

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الاوروبي

تتشابه الاستخدامات بشكل كبير مع الولايات المتحدة، وتشمل:

• علاج الالتهابات الخطيرة الناجمة عن بكتيريا سلبية الغرام الهوائية الحساسة.
• في الاتحاد الأوروبي، يُوصف Cayston كعلاج قمعي (Suppressive therapy) لعدوى الرئة المزمنة بـ P. aeruginosa لدى مرضى التليف الكيسي من عمر 6 سنوات فما فوق.
• وافقت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) على Emblaveo لعلاج الالتهابات المعقدة المتعددة.

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses) واستخدامات أخرى

• التهاب السحايا (Meningitis): الناجم عن Haemophilus influenzae أو Neisseria meningitidis. يُنصح باستخدامه مع مضادات حيوية أخرى ولا يُستخدم منفرداً كعلاج أولي أعمى.
• قلة العدلات الحموية (Febrile Neutropenia): يستخدم كخيار علاجي عند وجود حساسية من البيتا لاكتام.
• التهاب العظم والنقي (Osteomyelitis).

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

تعتمد الجرعة على شدة العدوى ووظائف الكلى:

• للبالغين (الحقن الوريدي IV أو العضلي IM):

  • التهابات المسالك البولية: 500 ملغ أو 1 غرام كل 8 أو 12 ساعة.
  • الالتهابات الجهازية المتوسطة الشدة: 1 أو 2 غرام كل 8 أو 12 ساعة.
  • الالتهابات الشديدة أو المهددة للحياة (بما في ذلك P. aeruginosa): 2 غرام كل 6 أو 8 ساعات.
  • الجرعة القصوى الموصى بها: 8 غرام يومياً.

• الاستنشاق (Cayston):

  • الجرعة الموصى بها (للبالغين والأطفال ≥ 7 سنوات): 75 ملغ (قارورة واحدة) 3 مرات يومياً لمدة 28 يوماً، تليها فترة راحة 28 يوماً. يجب أن تكون الجرعات متباعدة بـ 4 ساعات على الأقل.

• الأطفال (الحقن):

  • الجرعة المعتادة للأطفال (> أسبوع واحد): 30 ملغ/كغ كل 8 ساعات.
  • للعدوى الشديدة (عمر سنتين أو أكثر): 50 ملغ/كغ كل 6 أو 8 ساعات.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• تفاعلات الحساسية: يجب توخي الحذر عند إعطاء الدواء للمرضى الذين لديهم تاريخ من الحساسية لمضادات بيتا لاكتام الأخرى (مثل البنسلين والسيفالوسبورين)، على الرغم من أن التفاعل المتصالب (Cross-reactivity) نادر جداً مع الأزتريونام، إلا أنه قد يحدث.
• الإسهال المرتبط بالمطثية العسيرة (C. difficile): تم الإبلاغ عن حالات تتراوح بين الإسهال الخفيف والتهاب القولون المميت.
• النمو المفرط للكائنات غير الحساسة: مثل البكتيريا موجبة الغرام (Gram-positive) والفطريات، قد يتطلب الأمر علاجاً إضافياً في حال حدوث عدوى مرافقة.
• القصور الكلوي: قد يسبب تراكم الدواء؛ لذا يجب تعديل الجرعة ومراقبة المريض (خطر حدوث نوبات تشنجية أو اعتلال دماغي يزداد مع القصور الكلوي).

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• يمنع استخدامه في المرضى الذين لديهم تاريخ معروف من فرط الحساسية تجاه الأزتريونام أو أي مكون آخر في التركيبة.

3. الأعراض الجانبية

يعتبر أزتريونام جيد التحمل عموماً، والأعراض الجانبية غير شائعة (أقل من 2% توقفوا عن العلاج بسببها).

• موضعية (Local Reactions): (شائعة 1.9% - 2.4%) انزعاج أو تورم مكان الحقن العضلي، والتهاب الوريد مكان الحقن الوريدي.
• الجلدية (Dermatological): (شائعة 1-1.3%) طفح جلدي. (نادر) شرى، حمامى متعددة الأشكال، تقشر الأنسجة المتموتة البشروية التسممي (TEN).
• الجهاز الهضمي (Gastrointestinal): (شائعة ~1%) إسهال، غثيان، قيء. (نادر) تغير في المذاق، التهاب القولون الغشائي الكاذب.
• الجهاز التنفسي (عند الاستنشاق - Cayston): (شائعة جداً >10%) سعال (54%)، احتقان أنف، أزيز (Wheezing)، حمى.
• الكبد (Hepatobiliary): (غير شائعة/نادرة) ارتفاع مؤقت في إنزيمات الكبد (AST, ALT) والفوسفاتاز القلوي، ونادراً اليرقان والتهاب الكبد.
• الدم (Haematological): (نادر) زيادة الحمضات (Eosinophilia)، قلة العدلات، قلة الصفائح، زيادة زمن البروثرومبين.
• الجهاز العصبي: (نادر) دوخة، صداع، نوبات تشنجية (Seizures)، اعتلال دماغي (تخليط ذهني).

4. التداخلات الدوائية

• الأمينوغليكوزيدات (Aminoglycosides): (مثل الجنتاميسين) يُظهر أزتريونام تآزراً (Synergy) معها ضد بكتيريا P. aeruginosa، ولكن يجب مراقبة وظائف الكلى بحذر لتجنب التسمم الكلوي.
• محفزات البيتا لاكتاماز (Beta-lactamase Inducers): مثل سيفوكسيتين (Cefoxitin) وإيميبينيم (Imipenem)، قد تسبب تضاداً (Antagonism) ولا يُنصح باستخدامها بالتزامن مع أزتريونام لأنها تحفز البكتيريا على إنتاج إنزيمات تبطل مفعول المضادات الحيوية.
• بروبينسيد (Probenecid) وفوروسيميد (Furosemide): قد تسبب زيادة طفيفة وغير مهمة سريرياً في مستويات أزتريونام في الدم.
• مضادات التخثر الفموية: قد يؤدي استخدام المضادات الحيوية إلى زيادة نشاط مضادات التخثر (مثل الوارفارين) ويجب مراقبة زمن البروثرومبين.

5. فئات خاصة

• الحمل: يصنف ضمن الفئة B (Pregnancy Category B). يعبر المشيمة. الدراسات على الحيوانات لم تظهر ضرراً، لكن لا توجد دراسات كافية على البشر، لذا يستخدم فقط عند الحاجة الضرورية.
• الرضاعة الطبيعية: يفرز في حليب الأم بكميات ضئيلة جداً (أقل من 1% من تركيزه في دم الأم). يُعتبر آمناً بشكل عام، ولكن قد يُنصح بالتوقف المؤقت عن الرضاعة أو مراقبة الرضيع لتغيرات الفلورا المعوية.
• القصور الكلوي: يتم التخلص من الدواء بشكل رئيسي عن طريق الكلى، لذا يجب تعديل الجرعة.
  • CrCl 30-79 مل/دقيقة: الجرعة الابتدائية عادية، ثم نصف الجرعة المعتادة.
  • CrCl 10-29 مل/دقيقة: الجرعة الابتدائية عادية، ثم ثلث الجرعة المعتادة.
  • CrCl < 10 مل/دقيقة: الجرعة الابتدائية عادية، ثم ربع الجرعة المعتادة.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: يعمل أزتريونام كمضاد حيوي قاتل للبكتيريا (Bactericidal) عن طريق تثبيط تصنيع جدار الخلية البكتيرية. يتم ذلك عبر ارتباطه القوي والمحدد بـ "البروتين الرابط للبنسلين 3" (PBP3) في البكتيريا سلبية الغرام الهوائية. يؤدي هذا الارتباط إلى استطالة البكتيريا (Filamentation) ومن ثم تحللها وموتها.
• المقاومة: يتميز أزتريونام بمقاومته للتحلل بواسطة العديد من إنزيمات البيتا لاكتاماز (سواء البنسليناز أو السيفالوسبوريناز) التي تنتجها البكتيريا سلبية وموجبة الغرام، مما يجعله فعالاً ضد سلالات مقاومة لمضادات حيوية أخرى. لا يحفز أزتريونام إنتاج إنزيمات البيتا لاكتاماز في البكتيريا.
• الطيف البكتيري: فعال فقط ضد البكتيريا الهوائية سلبية الغرام (مثل E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas). ليس له فعالية ضد البكتيريا موجبة الغرام أو اللاهوائية.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics) ADME

• الامتصاص (Absorption):
  • لا يمتص الدواء عن طريق الجهاز الهضمي، لذا يُعطى حقناً فقط (IV/IM) أو استنشاقاً.
  • يصل تركيزه في الدم إلى الذروة فوراً بعد الحقن الوريدي، وبعد ساعة واحدة تقريبًا من الحقن العضلي (التوافر الحيوي للحقن العضلي 100%).
• التوزيع (Distribution):
  • يتوزع بشكل واسع في سوائل وأنسجة الجسم (بما في ذلك السائل البريتوني، الصفراء، العظام، والرئة).
  • يعبر حاجز الدم الدماغ (BBB) فقط في حالة وجود التهاب في السحايا.
  • يعبر المشيمة ويفرز بكميات قليلة في الحليب.
  • الارتباط ببروتينات البلازما يبلغ حوالي 56%.
  • حجم التوزيع (Vd) حوالي 12.6 لتر.
• الاستقلاب (Metabolism):
  • يتم استقلاب جزء صغير منه في الكبد (حوالي 6-16%) إلى نواتج غير فعالة ناتجة عن تحلل حلقة البيتا لاكتام (SQ 26,992).
• الإطراح (Excretion):
  • يتم إخراجه بشكل رئيسي عن طريق الكلى (60-70% يخرج غير متغير في البول). جزء بسيط يخرج عن طريق البراز (حوالي 12%).
  • عمر النصف (Half-life): حوالي 1.7 ساعة في الأشخاص ذوي وظائف الكلى الطبيعية. يزداد عمر النصف بشكل ملحوظ في مرضى القصور الكلوي (قد يصل إلى 6-8 ساعات).
  • يمكن إزالة الدواء من الدم عن طريق غسيل الكلى (Haemodialysis).