ملخص
- التعريف والاستخدام: أيزوسوربيد ثنائي النترات دواء موسع للأوعية الدموية، يُستخدم للوقاية من الذبحة الصدرية وعلاج فشل القلب الاحتقاني عبر تقليل العبء على القلب.
- الأشكال والجرعات: يتوفر كأقراص تحت اللسان للإغاثة السريعة وأقراص فموية للوقاية، مع ضرورة الالتزام بفترة "خالية من النترات" يومياً لتجنب فقدان فاعليته.
- تحذير خطير: يُمنع تماماً تناوله متزامناً مع أدوية الضعف الجنسي (مثبطات PDE-5) لتفادي حدوث انخفاض حاد ومميت في ضغط الدم.
- الأعراض الجانبية: يُعد الصداع وانخفاض ضغط الدم الانتصابي من أكثر الآثار الجانبية شيوعاً، مع احتمالية حدوث دوار وتسارع في نبضات القلب.
- آلية العمل: يعمل من خلال إطلاق أكسيد النيتريك الذي يرخي العضلات الملساء ويوسع الأوردة، ويتم استقلابه في الكبد إلى مركبات نشطة تُطرح كلوياً.
القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية
ما هو دواء Isosorbide Dinitrate؟
هو دواء ينتمي إلى فئة "النترات العضوية" (Organic nitrates) ويعمل كموسع للأوعية الدموية (Vasodilator). يكمن تأثيره الأساسي في إطلاق "أكسيد النيتريك" (Nitric Oxide) الذي يعمل على إرخاء العضلات الملساء في جدران الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى توسع الأوردة والشرايين، ويخفف من العبء الواقع على القلب ويحسن التروية الدموية، ويُستخدم بشكل رئيسي لعلاج والوقاية من الذبحة الصدرية وفشل القلب.
الأسماء التجارية (Brand Names)
تتوفر عدة أسماء تجارية عالمية ومحلية، بناءً على المصادر:
- في مصر: يتوفر بأسماء مثل Dinitra (دينيترا)، Coronit (كورونيت)، Angiosorbide (أنجيوسوربيد)، Isonitrate (أيزونيترات)، Isoket (أيزوكيت)، Iso-mack (أيزو-ماك).
- في السعودية: يتوفر باسم Wesorbide (ويسوربيد)، وكبسولات Isobide (أيزوبيد).
الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة
يتوفر الدواء بأشكال صيدلانية متعددة لتناسب الحالات الحادة والمزمنة:
- أقراص تحت اللسان (Sublingual Tablets): 2.5 ملغ، و 5 ملغ (تُستخدم لإعطاء مفعول سريع).
- أقراص فموية فورية التحرر (Immediate-release Tablets): 5 ملغ، 10 ملغ، 20 ملغ، 30 ملغ، و 40 ملغ.
- أقراص أو كبسولات ممتدة المفعول (Extended-release/Sustained-release): 40 ملغ.
- أقراص قابلة للمضغ (Chewable tablets): 5 ملغ، و 10 ملغ.
- محلول للحقن أو التسريب الوريدي (Injection/Infusion): بتركيز 1 ملغ/مل، أو 0.05% (0.5 ملغ/مل).
- كما أُشير إلى وجود بخاخات موضعية ومراهم ضمن الأشكال العالمية.
القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات
1. الاستخدامات المصرح بها من قبل (FDA)
- الوقاية من الذبحة الصدرية (Angina Pectoris): الناتجة عن أمراض الشرايين التاجية. (ملاحظة: الأقراص الفموية غير مخصصة لإيقاف نوبة الذبحة الحادة لأن مفعولها ليس سريعاً بما يكفي، بينما تُستخدم الأقراص تحت اللسان لهذا الغرض).
- علاج فشل القلب الاحتقاني (Congestive Heart Failure): غالباً بالتزامن مع أدوية أخرى، ويُصرح به بشكل خاص كعلاج مركب ثابت مع دواء (Hydralazine) لمرضى فشل القلب من الأصول الأفريقية (تحت الاسم التجاري BiDil) لتقليل خطر الوفاة والحاجة لدخول المستشفى.
2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي
- علاج الفشل البطيني الأيسر غير المستجيب (الناتج عن احتشاء عضلة القلب الحاد أو أسباب أخرى).
- علاج الذبحة الصدرية الشديدة أو غير المستقرة.
- للاستخدام داخل الشرايين التاجية أثناء عمليات رأب الأوعية التاجية (Angioplasty) لمنع أو تخفيف التشنج التاجي.
3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)
- تعذر الارتخاء المريئي (Achalasia).
- التشنجات المريئية المنتشرة (Diffuse esophageal spasms) لتخفيف الألم وصعوبة البلع.
4. الجرعة وطريقة الاستخدام
- الوقاية من الذبحة (الأقراص الفموية): الجرعة المبدئية هي 5-20 ملغ من مرتين إلى ثلاث مرات يومياً. وجرعة الصيانة هي 10-40 ملغ من مرتين إلى ثلاث مرات يومياً.
- الأقراص والكبسولات ممتدة المفعول: 40 إلى 160 ملغ مقسمة على اليوم.
- علاج النوبة الحادة أو الوقاية الفورية (أقراص تحت اللسان): 2.5 إلى 5 ملغ تحت اللسان، ويمكن تكرارها كل 5-10 دقائق بحد أقصى 3 جرعات خلال 15-30 دقيقة. وللوقاية الفورية تُؤخذ قبل 15 دقيقة من المجهود البدني.
- فشل القلب الاحتقاني: تحت اللسان: 5-10 ملغ كل ساعتين عند الحاجة. فموياً: 10-40 ملغ 4 مرات يومياً.
- التسريب الوريدي (IV): 2 إلى 12 ملغ في الساعة، وقد تصل إلى 20 ملغ/ساعة حسب استجابة المريض.
- تنبيه حاسم بخصوص الجرعة: يجب توفير "فترة خالية من النترات" (Nitrate-free interval) تتراوح بين 10 إلى 14 ساعة يومياً (وأكثر من 18 ساعة للأقراص ممتدة المفعول) لمنع تطور تحمل الدواء (Tolerance) وفقدان فاعليته.
القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام
1. تحذيرات واحتياطات هامة
- هبوط ضغط الدم: قد يسبب الدواء انخفاضاً حاداً في ضغط الدم، خاصة عند الوقوف المفاجئ (هبوط انتصابي)، وقد يصاحبه بطء متناقض في ضربات القلب أو تفاقم في ألم الذبحة الصدرية.
- تحمل الدواء (Tolerance) والاعتماد: الاستخدام المستمر دون فترة راحة يقلل من فعالية الدواء. كما أن الإيقاف المفاجئ بعد الاستخدام المزمن قد يؤدي إلى ذبحة ارتدادية أو احتشاء في عضلة القلب، لذا يجب سحبه تدريجياً.
- اعتلال العضلة القلبية: قد تفاقم النترات من الذبحة الصدرية الناجمة عن اعتلال العضلة القلبية التضخمي (Hypertrophic cardiomyopathy).
- يجب تجنب إعطاء الأشكال الفموية ممتدة المفعول في الحالات الحادة (مثل الاحتشاء القلبي الحاد أو فشل القلب الحاد) لصعوبة إيقاف تأثير الدواء بسرعة إذا حدث هبوط خطير في الضغط.
2. موانع الاستعمال (Contraindications)
- فرط الحساسية للنترات أو أي من مكونات الدواء.
- الاستخدام المتزامن مع مثبطات إنزيم الفوسفوديستريز-5 (PDE-5 Inhibitors) المستخدمة لعلاج الضعف الجنسي مثل: الفياجرا (Sildenafil)، سياليس (Tadalafil)، وليفيترا (Vardenafil)، وأفانافيل. الجمع بينهما قد يسبب هبوطاً مميتاً في ضغط الدم.
- الاستخدام المتزامن مع عقار (Riociguat) (محفز الجوانيلات سيكلاز).
- الأنيميا الشديدة (فقر الدم)، نزيف الدماغ أو إصابات الرأس (لأنه يرفع الضغط داخل الجمجمة)، نقص حجم الدم (Hypovolemia)، وانخفاض ضغط الدم الشديد (الانقباضي أقل من 90 ملم زئبقي).
- تضيق الصمام الأبهري أو التاجي، والتهاب التامور المضيق (Constrictive pericarditis)، والاندحاق القلبي (Cardiac tamponade).
3. الأعراض الجانبية
- الجهاز العصبي:
- الصداع (شائع جداً: أكثر من 1 من كل 10 مرضى، وغالباً يقل مع مرور الوقت).
- الدوخة، الدوار، والنعاس (شائع: 1/100 إلى 1/10).
- القلب والأوعية الدموية:
- هبوط ضغط الدم الانتصابي، وتسرع القلب (Tachycardia) (شائع).
- تفاقم الذبحة الصدرية (غير شائع: 1/1000 إلى 1/100).
- انهيار الدورة الدموية والإغماء (غير شائع).
- الجهاز الهضمي:
- غثيان، قيء (غير شائع).
- حرقة المعدة (شيوع غير معروف).
- الجلد والأنسجة تحت الجلد:
- احمرار الجلد (Flushing) (شائع).
- التهاب الجلد التقشري (شيوع غير معروف).
- متلازمة ستيفنز جونسون ووذمة وعائية (نادر جداً: أقل من 1/100,000).
- اضطرابات الدم:
- ميتهيموغلوبينية الدم (Methemoglobinemia): (نادر/نادر جداً، وعادة ما يحدث مع الجرعات العالية، ويؤدي إلى نقص وصول الأكسجين للأنسجة).
4. التداخلات الدوائية
- مثبطات PDE-5 (سيلدينافيل، تادالافيل، فاردينافيل) وعقار (Riociguat): كما ذُكر، التداخل معها يُعد (ممنوعاً - Contraindicated) لأنه يسبب هبوطاً حاداً ومهدداً للحياة في ضغط الدم.
- الكحول: يعزز التأثير الخافض للضغط وقد يسبب الدوار والإغماء.
- الأدوية الخافضة للضغط، حاصرات بيتا، حاصرات قنوات الكالسيوم، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs): استخدامها مع الدواء يزيد من احتمالية انخفاض ضغط الدم الانتصابي.
- قلويدات الإرغوت (مثل Dihydroergotamine): النترات قد تزيد من تركيز هذه الأدوية في الدم وتعزز من تأثيرها الرافع للضغط.
- الأدوية ذات التأثير المضاد للكولين (مثل Disopyramide): قد تقلل إفراز اللعاب مما يصعب ذوبان وامتصاص أقراص النترات تحت اللسان.
- محفزات ومثبطات إنزيم (CYP3A4): أدوية مثل (Carbamazepine, Apalutamide, Phenytoin) قد تخفض مستويات النترات، بينما أدوية مثل (Idelalisib) قد تزيد من مستوياته وسميته.
5. فئات خاصة
- الحمل: (فئة C)؛ أظهرت الدراسات على الحيوانات (الأرانب) بجرعات عالية جداً تأثيرات سُمية على الأجنة. لا توجد دراسات كافية على البشر، ولا يُستخدم إلا إذا كانت الفائدة المحتملة تفوق الخطر المرجو.
- الرضاعة الطبيعية: من غير المعروف ما إذا كان الدواء يُفرز في حليب الأم. يُنصح بتوخي الحذر أو التوقف عن الرضاعة خوفاً من خطر التسبب بـ (ميتهيموغلوبينية الدم) للرضيع.
- الأطفال: لم تثبت سلامة وفعالية الدواء عند الأطفال.
- كبار السن: يجب البدء بأقل جرعة فعالة، حيث أن كبار السن أكثر عرضة لهبوط ضغط الدم الانتصابي وأكثر عرضة لضعف وظائف الكبد أو الكلى أو القلب.
القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية
1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)
- آلية العمل: يُعد الدواء مانحاً لأكسيد النيتريك (Nitric Oxide donor). داخل الخلايا، يتم إطلاق أكسيد النيتريك الذي ينشط إنزيم (Soluble guanylate cyclase)، مما يرفع مستويات الـ (cGMP) داخل الخلية. هذا يؤدي إلى إزالة فسفرة (Dephosphorylation) سلاسل الميوسين الخفيفة، وبالتالي حدوث استرخاء في ألياف العضلات الملساء الوعائية.
- التأثير الديناميكي: يوسع الدواء بشكل أساسي الأوردة المحيطية (Venous capacitance vessels)، مما يؤدي إلى تجمع الدم في الأطراف وتقليل العائد الوريدي إلى القلب، وبالتالي تقليل الضغط الانبساطي النهائي في البطين الأيسر أو ما يُعرف بالعبء القبلي (Preload).
- بدرجة أقل، يوسع الدواء الشرايين والأوردة الطرفية، مما يقلل من المقاومة الوعائية الجهازية أو العبء البعدي (Afterload).
- كما يقوم الدواء بتوسيع الشرايين التاجية الكبيرة وإعادة توزيع تدفق الدم نحو المناطق الإقفارية (Ischemic areas) في القلب. كل هذه العوامل مجتمعة تقلل من احتياج عضلة القلب للأكسجين وتخفف آلام الذبحة.
2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)
- الامتصاص (Absorption): يُمتص الدواء بشكل شبه كامل وسريع من الجهاز الهضمي والغشاء المخاطي للفم. ومع ذلك، فإن "التوافر الحيوي" (Bioavailability) للأقراص الفموية منخفض ومتغير بشدة (بين 10% إلى 90%، وبمتوسط 25%) نتيجة خضوع الدواء لتأيض أولي كثيف (First-pass metabolism) في الكبد. الأقراص تحت اللسان تتجنب الكبد وتصل نسبة التوافر الحيوي لها إلى 40-50% ويبدأ مفعولها خلال 2 إلى 5 دقائق.
- التوزيع (Distribution): حجم التوزيع واسع يتراوح بين 2 إلى 4 لتر/كغ. ونسبة ارتباط الدواء ببروتينات البلازما منخفضة جداً وتبلغ حوالي 28%.
- الاستقلاب (Metabolism): يُستقلب الإيزوسوربيد ثنائي النترات بشكل مكثف في الكبد ليفقد إحدى
مجموعات النترات وينتج مستقلبين نشطين دوائياً هما:
- إيزوسوربيد-2-أحادي النترات (بنسبة 15-25%).
- إيزوسوربيد-5-أحادي النترات (بنسبة 75-85%) وهو المستقلب الأقوى. بعد ذلك تخضع هذه المستقلبات لعمليات إزالة نترات إضافية واقتران بحمض الغلوكورونيك (Glucuronidation) لتتحول لمستقلبات غير نشطة.
- الإطراح (Elimination/Excretion): يتم إطراح الدواء بشكل شبه كامل عن طريق الكليتين في البول، وبشكل أساسي على هيئة مستقلبات (أهمها Isosorbide glucuronide).
- فترة نصف العمر (Half-life):
- الدواء الأصلي (ISDN): حوالي ساعة واحدة (وفي الإعطاء تحت اللسان 0.2 إلى 0.5 ساعة).
- المستقلب (2-Mononitrate): حوالي ساعتين.
- المستقلب (5-Mononitrate): حوالي 5 ساعات.