إرتابينيم (Ertapenem)

ملخص

• إرتابينيم (الاسم التجاري: Invanz) مضاد حيوي "كاربابينيم" بالحقن لعلاج الالتهابات البكتيرية المتوسطة والشديدة.
• يستخدم لعلاج التهابات البطن، الرئة المكتسبة، الجلد، المسالك البولية، الحوض، والوقاية بجراحات القولون.
• يعمل كمبيد للبكتيريا وجرعته القياسية للبالغين 1 غرام مرة يومياً، ويناسب الأطفال فوق 3 أشهر.
• يحذر استخدامه لمن لديهم حساسية مفرطة (بيتا لاكتام) أو تاريخ مع التشنجات، ويستوجب تعديل الجرعة لمرضى الكلى.
• يمنع تزامنه مع دواء "حمض الفالبرويك" لتجنب حدوث نوبات تشنجية نتيجة انخفاض فاعلية الأخير.
• أبرز أعراضه الجانبية تشمل الإسهال، الغثيان، الصداع، وتفاعلات موضع الحقن.
• يتميز بخصائص حركية تسمح بجرعة واحدة يومياً، ويتم إخراج 80% منه عن طريق الكلى.
• يصنف ضمن الفئة B للحوامل ويستخدم عند الضرورة القصوى، ويُفرز بكميات صغيرة في حليب الأم.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Ertapenem؟

إرتابينيم هو مضاد حيوي اصطناعي، معقم، يُعطى عن طريق الحقن، وينتمي إلى فئة الكاربابينيم (Carbapenem). يتميز بامتلاكه مجموعة "1-بيتا ميثيل" (1-β methyl) التي تحميه من التحلل بواسطة إنزيم "داي هيدروببتيداز-1" (DHP-I) الكلوي البشري، مما يسمح بإعطائه دون الحاجة لمثبط لهذا الإنزيم (مثل سيلاستاتين). يعمل الدواء كمبيد للبكتيريا (Bactericidal) من خلال تثبيط تخليق جدار الخلية البكتيرية عبر الارتباط ببروتينات البنسلين الرابطة (PBPs).

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

الاسم التجاري الرئيسي والأكثر شهرة للدواء هو:

• Invanz (إنفانز).

توجد أسماء تجارية أخرى وجنيسة (Generics) متوفرة في بعض الدول أو مصنعة من قبل شركات مختلفة، ومنها:

• Ertapenem SUN
• Ertapenem Hikma
• Ertapenem Sandoz (أو أسماء جنيسة تتبع الشركة المصنعة مثل Hospira, Fresenius Kabi, Dr. Reddy's).

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الدواء عادة في الشكل والتركيز التالي:

• مسحوق مجفف بالتجميد للحقن (Lyophilized Powder for Injection): يأتي في قارورة (Vial) بجرعة 1 غرام (1 g).
• الاستخدام: يُحَل المسحوق لتحضير محلول يُعطى إما بالتسريب الوريدي (IV infusion) أو الحقن العضلي (IM injection).

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

تمت الموافقة على إرتابينيم لعلاج الالتهابات المتوسطة إلى الشديدة الناتجة عن البكتيريا الحساسة للدواء في البالغين والأطفال (من عمر 3 أشهر فأكثر) للحالات التالية:

• التهابات البطن المعقدة (Complicated Intra-abdominal Infections): مثل التهاب الزائدة الدودية المصحوب بانثقاب أو خراج، والتهاب الصفاق.
• التهابات الجلد وتراكيب الجلد المعقدة (Complicated Skin and Skin Structure Infections): بما في ذلك التهابات القدم السكري (دون التهاب العظم والنقي - Osteomyelitis).
• الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع (Community Acquired Pneumonia - CAP): الناتج عن بكتيريا Streptococcus pneumoniae (السلالات الحساسة للبنسلين فقط) أو Haemophilus influenzae (السلالات السلبية لإنزيم بيتا لاكتاماز) أو Moraxella catarrhalis.
• التهابات المسالك البولية المعقدة (Complicated Urinary Tract Infections): ويشمل ذلك التهاب الحويضة والكلية (Pyelonephritis).
• التهابات الحوض الحادة (Acute Pelvic Infections): مثل التهاب بطانة الرحم بعد الولادة (Endomyometritis)، والإجهاض الإنتاني، والالتهابات النسائية بعد الجراحة.
• الوقاية من عدوى الموقع الجراحي (Prophylaxis of Surgical Site Infection): للبالغين فقط، تحديداً للوقاية من العدوى بعد جراحة القولون والمستقيم الاختيارية (Elective Colorectal Surgery).

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

تتوافق الاستخدامات في الاتحاد الأوروبي والمملكة المتحدة بشكل كبير مع الولايات المتحدة، وتشمل:

• علاج التهابات البطن.
• علاج الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع.
• علاج الالتهابات النسائية الحادة.
• علاج التهابات القدم السكري (للجلد والأنسجة الرخوة).
• الوقاية من عدوى الموقع الجراحي بعد جراحة القولون والمستقيم الاختيارية (في البالغين).

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

قد يُستخدم إرتابينيم خارج نطاق النشرة الداخلية في حالات معينة بناءً على الاجتهادات الطبية والدلائل العلمية، ومنها:

• التهابات العظام والمفاصل (Bone and Joint Infections): مثل التهاب العظم والنقي الفقري الأصلي (Native Vertebral Osteomyelitis) أو العدوى المرتبطة بالأجهزة التقويمية (Prosthetic joint infection).
• العدوى ببكتيريا منتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL): يُستخدم كخيار "موفر للكاربابينيمات الأخرى" (Carbapenem-sparing) لعلاج التهابات مجرى الدم أو المسالك البولية الناتجة عن بكتيريا Enterobacterales المنتجة لـ ESBL، خاصة في المرضى المستقرين سريرياً أو في العيادات الخارجية، لتوفير الميروبينيم والإيميبينيم للحالات الأكثر خطورة.
• التهاب البروستاتا البكتيري: المزمن أو الحاد الناتج عن بكتيريا مقاومة للأدوية الأخرى.

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

البالغين والمراهقين (13 سنة فأكثر):

• الجرعة العلاجية القياسية: 1 غرام مرة واحدة يومياً.
• الوقاية الجراحية (جراحة القولون والمستقيم): جرعة واحدة (1 غرام) تُعطى وريدياً ويجب أن يكتمل التسريب قبل ساعة واحدة من بدء الشق الجراحي.

الأطفال (من 3 أشهر إلى 12 سنة):

• الجرعة: 15 ملغ/كغ مرتين يومياً (كل 12 ساعة)، على ألا تتجاوز الجرعة الإجمالية 1 غرام في اليوم.
• تنبيه: لا يُوصى باستخدامه للأطفال دون سن 3 أشهر لعدم توفر بيانات كافية.

طريقة الإعطاء:

• التسريب الوريدي (Intravenous Infusion): تُعطى الجرعة على مدى 30 دقيقة. يجب عدم خلطه أو حقنه مع أدوية أخرى. لا تستخدم المحاليل المحتوية على الديكستروز (الجلوكوز) للتخفيف.
• الحقن العضلي (Intramuscular Injection): يمكن استخدامه كبديل للحقن الوريدي لمدة تصل إلى 7 أيام. يجب حل المسحوق باستخدام ليدوكائين 1% (بدون إبينفرين) لتقليل الألم. يُحقن بعمق في عضلة كبيرة (مثل الألوية).

مدة العلاج: تتراوح عادة بين 3 إلى 14 يوماً حسب نوع العدوى وشدتها، ويمكن التحويل إلى مضاد حيوي فموي مناسب بمجرد تحسن الحالة السريرية.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

قبل البدء في العلاج بدواء إرتابينيم، يجب الانتباه إلى التحذيرات التالية:

• تفاعلات فرط الحساسية (Hypersensitivity Reactions): تم الإبلاغ عن تفاعلات فرط حساسية خطيرة ومميتة أحيانًا (تأق) لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا بـ "بيتا لاكتام". تزداد احتمالية حدوث هذه التفاعلات لدى الأفراد الذين لديهم تاريخ من الحساسية تجاه مسببات الحساسية المتعددة أو البنسلين. يجب الاستفسار بعناية عن التفاعلات السابقة تجاه البنسلينات، السيفالوسبورينات، أو الكاربابينيمات الأخرى قبل البدء بالعلاج.
• خطر التشنجات (Seizure Potential): تم الإبلاغ عن نوبات تشنجية وتأثيرات جانبية أخرى على الجهاز العصبي المركزي أثناء العلاج. تحدث هذه الحالات بشكل أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات في الجهاز العصبي المركزي (مثل آفات الدماغ أو تاريخ من النوبات) و/أو قصور في وظائف الكلى. يجب الالتزام بجرعات مخفضة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي لتقليل هذا الخطر.
• الإسهال المرتبط بالمطثية العسيرة (Clostridioides difficile-Associated Diarrhea - CDAD): قد يتراوح من إسهال خفيف إلى التهاب القولون المميت. يجب التفكير في هذا التشخيص لدى جميع المرضى الذين يعانون من الإسهال بعد استخدام المضادات الحيوية، وقد يحدث حتى بعد أكثر من شهرين من التوقف عن العلاج.
• العدوى الإضافية (Superinfection): كما هو الحال مع المضادات الحيوية الأخرى، قد يؤدي الاستخدام المطول إلى فرط نمو الكائنات غير الحساسة للدواء (مثل الفطريات أو البكتيريا المقاومة).
• الاستخدام مع حمض الفالبرويك (Valproic Acid): لا يُنصح باستخدام الإرتابينيم بالتزامن مع حمض الفالبرويك (أو ديفالبروكس الصوديوم) لأنه يقلل من مستويات الفالبرويك في الدم، مما قد يؤدي إلى فقدان السيطرة على النوبات التشنجية.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط الحساسية المعروف: يمنع استخدامه للمرضى الذين لديهم فرط حساسية معروف لأي مكون من مكونات الدواء أو لأدوية أخرى من فئة الكاربابينيم.
• تفاعلات تأقية سابقة: يمنع استخدامه للمرضى الذين أظهروا تفاعلات تأقية (Anaphylactic reactions) تجاه مضادات البيتا لاكتام الأخرى (مثل البنسلين أو السيفالوسبورين).
• موانع خاصة بالحقن العضلي (IM): نظرًا لاستخدام ليدوكائين (Lidocaine) كمذيب للحقن العضلي، يُمنع استخدام هذه الصيغة للمرضى الذين يعانون من فرط حساسية معروف تجاه أدوية التخدير الموضعي من نوع "الأميد" (Amide-type).

3. الأعراض الجانبية (Side Effects)

تم تصنيف الأعراض الجانبية حسب أجهزة الجسم وشيوعها بناءً على البيانات السريرية:

أعراض جانبية شائعة (Common - تحدث بنسبة ≥ 1% إلى < 10%):

• الجهاز الهضمي: إسهال (الأكثر شيوعًا)، غثيان، قيء.
• الجهاز العصبي: صداع.
• موضع الحقن: مضاعفات في الوريد المحقون (Infused vein complication)، التهاب الوريد (Phlebitis/Thrombophlebitis)، التهاب المهبل (لدى النساء).
• فحوصات مخبرية: ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT, AST)، ارتفاع الفوسفاتاز القلوي (Alkaline phosphatase)، زيادة عدد الصفائح الدموية (Platelet count increased).
• عند الأطفال: الإسهال، ألم في موضع الحقن، احمرار في موضع الحقن.

أعراض جانبية غير شائعة (Uncommon - تحدث بنسبة ≥ 0.1% إلى < 1%):

• الجهاز الهضمي: إمساك، حموضة، جفاف الفم، عسر الهضم، فقدان الشهية، داء المبيضات الفموي (Oral candidiasis).
• الجهاز العصبي والنفسي: دوخة، نعاس، أرق، ارتباك (Confusion)، تغير الحالة العقلية.
• الجهاز التنفسي: ضيق في التنفس، سعال، التهاب البلعوم.
• الجلد: طفح جلدي، حكة (Pruritus)، احمرار (Erythema).
• عام: تعب/إرهاق، حمى، وذمة (تورم)، ألم في البطن، ألم في الصدر.
• القلب والأوعية الدموية: انخفاض ضغط الدم (Hypotension).

أعراض نادرة أو خطيرة (Rare/Serious):

• نوبات تشنجية (Seizures).
• تفاعلات تأقية (Anaphylaxis).
• هلوسة، هذيان، خلل الحركة (Dyskinesia).
• تصبغ الأسنان (Teeth staining).
• متلازمة DRESS (طفح جلدي مع كثرة اليوزينيات وأعراض جهازية).

4. التداخلات الدوائية

• بروبينسيد (Probenecid): يتنافس مع الإرتابينيم على الإفراز الأنبوبي الكلوي، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الإرتابينيم في الدم وزيادة عمر النصف له. لا يُنصح بالتزامن بينهما.
• حمض الفالبرويك (Valproic Acid): يقلل الإرتابينيم من مستويات حمض الفالبرويك في الدم بنسبة قد تصل إلى ما دون المستوى العلاجي، مما يزيد خطر حدوث نوبات تشنجية. يجب تجنب هذا الجمع، أو استخدام مضاد حيوي بديل، أو التفكير في مضاد تشنج إضافي إذا كان لا بد من استخدام الإرتابينيم.
• ملاحظة: تشير الدراسات المخبرية إلى أن الإرتابينيم لا يثبط إنزيمات السيتوكروم P450 ولا يتفاعل بشكل كبير مع الأدوية التي يتم استقلابها عبر هذا النظام (مثل الديجوكسين أو الفينبلاستين).

5. فئات خاصة

• الحمل: يصنف ضمن الفئة B (حسب تصنيف FDA القديم). الدراسات على الحيوانات لم تظهر ضررًا مباشرًا على الجنين، لكن لا توجد دراسات كافية ومضبوطة جيدًا على النساء الحوامل. يجب استخدامه أثناء الحمل فقط إذا كانت الفائدة المحتملة تبرر المخاطر المحتملة.
• الرضاعة الطبيعية: يُفرز الدواء في حليب الأم بكميات صغيرة. يجب توخي الحذر عند إعطائه للأم المرضعة، ومراعاة الفوائد الصحية للرضاعة مقابل الحاجة السريرية للأم واحتمالية حدوث آثار جانبية للرضيع (مثل الإسهال).
• الأطفال: تمت الموافقة عليه للأطفال من عمر 3 أشهر فما فوق. لا يُنصح به للأطفال دون 3 أشهر لعدم توفر بيانات كافية. كما لا يُنصح باستخدامه لعلاج التهاب السحايا عند الأطفال لعدم كفاية اختراقه للسائل النخاعي.
• كبار السن: لا يلزم تعديل الجرعة بناءً على العمر وحده، ولكن يجب مراعاة وظائف الكلى، حيث أن كبار السن أكثر عرضة لقصور الكلى.
• القصور الكلوي:
  • تصفية الكرياتينين > 30 مل/دقيقة: لا حاجة لتعديل الجرعة.
  • تصفية الكرياتينين ≤ 30 مل/دقيقة (بما في ذلك الفشل الكلوي النهائي): الجرعة الموصى بها هي 500 ملغ يومياً.
  • غسيل الكلى (Hemodialysis): إذا أُعطي الدواء قبل 6 ساعات من الغسيل، يجب إعطاء جرعة تكميلية (150 ملغ) بعد الجلسة.
• القصور الكبدي: لا توجد توصيات بتعديل الجرعة، حيث لا يتأثر استقلاب الدواء بشكل كبير بوظائف الكبد.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: الإرتابينيم هو مضاد حيوي "مبيد للبكتيريا" (Bactericidal) يثبط تخليق جدار الخلية البكتيرية. يتم ذلك عن طريق الارتباط ببروتينات البنسلين الرابطة (PBPs). في بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli)، يظهر ألفة قوية للارتباط بـ PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 مع تفضيل خاص لـ PBP 2 و PBP 3.
• العلاقة بين الحرائك والديناميكية (PK/PD): العامل الرئيسي الذي يحدد فعالية الإرتابينيم (مثل باقي البيتا لاكتام) هو الفترة الزمنية التي يبقى فيها تركيز الدواء الحر (غير المرتبط بالبروتين) أعلى من الحد الأدنى للتركيز المثبط (T > MIC) للبكتيريا المسببة للمرض. الجرعة الواحدة يومياً تحافظ على تركيزات فعالة ضد معظم مسببات الأمراض المستهدفة.
• المقاومة: الإرتابينيم مستقر ضد التحلل بواسطة معظم فئات إنزيمات بيتا لاكتاماز، بما في ذلك البنسليناز والسيفالوسبورينات وإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBLs). ومع ذلك، يمكن أن يتحلل بواسطة إنزيمات "ميتالو-بيتا-لاكتاماز" (Metallo-beta-lactamases).

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics) ADME

• الامتصاص (Absorption):

  • عند الحقن العضلي (IM)، يتم امتصاص الإرتابينيم بشكل شبه كامل، بتوافر حيوي (Bioavailability) يبلغ حوالي 90%.
  • يصل إلى أعلى تركيز في البلازما (Tmax) بعد حوالي 2.3 ساعة من الحقن العضلي.
  • يُظهر حركية دوائية غير خطية (Non-linear) بسبب اعتماده على الارتباط بالبروتين.

• التوزيع (Distribution):

  • يرتبط الإرتابينيم بشكل كبير ببروتينات البلازما البشرية (خاصة الألبومين). نسبة الارتباط تعتمد على التركيز: تكون حوالي 95% عند التركيزات المنخفضة (<100 ميكروغرام/مل) وتنخفض إلى حوالي 85% عند التركيزات العالية (300 ميكروغرام/مل).
  • حجم التوزيع (Vss) يبلغ حوالي 0.12 لتر/كغ في البالغين، ويكون أعلى قليلاً لدى الأطفال (0.2 لتر/كغ).
  • يخترق الدواء حليب الأم ويعبر المشيمة.

• الاستقلاب (Metabolism):

  • المستقلب الرئيسي للإرتابينيم هو مشتق "مفتوح الحلقة" (Ring-opened derivative) غير فعال، ينتج عن التحلل المائي لحلقة البيتا لاكتام بواسطة إنزيم "داي هيدروببتيداز-1" (DHP-I).
  • لا يعد الإرتابينيم ركيزة (Substrate) أو مثبطاً لإنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية.

• الإطراح (Elimination):

  • يتم التخلص من الدواء بشكل رئيسي عن طريق الكلى.
  • يتم استرداد حوالي 80% من الجرعة في البول (حوالي 38% كدواء غير متغير و37% كمستقلب غير فعال).
  • يتم إخراج حوالي 10% في البراز.
  • متوسط عمر النصف (Half-life) في البلازما للبالغين الأصحاء هو حوالي 4 ساعات، مما يسمح بإعطائه مرة واحدة يومياً.