إريثرومايسين (Erythromycin)

ملخص

• دواء الإريثرومايسين (Erythromycin)، هو مضاد حيوي من عائلة الماكروليدات يثبط نمو البكتيريا عبر منع عملية تخليق البروتين بداخلها.
• يتوفر الدواء بأشكال صيدلانية متعددة تشمل الفموية (بتركيزات تصل إلى 500 ملغ)، الوريدية، الموضعية، والعينية، وتحت أسماء تجارية متنوعة.
• يُصرح باستخدامه لعلاج التهابات الجهاز التنفسي، الأمراض المنقولة جنسياً، والتهابات الجلد، ويُستخدم استثنائياً (Off-Label) لعلاج خزل المعدة.
• تتراوح الجرعة المعتادة للبالغين فموياً بين 250 إلى 500 ملغ، بحد أقصى 4 غرامات يومياً في العدوى الشديدة، ويُفضل تناوله على معدة فارغة.
• يحذر استخدامه لمن يعانون من القصور الكبدي أو إطالة فترة (QT) في تخطيط القلب لتجنب خطر اضطرابات النظم القلبي المميتة.
• تشمل آثاره الجانبية الشائعة اضطرابات الجهاز الهضمي، مع وجود تحذير من خطره في تسبيب تضيق البواب التضخمي (IHPS) للرضع دون 6 أسابيع.
• يُعد الدواء مثبطاً قوياً لإنزيمات الكبد (CYP3A4)، مما يسبب تداخلات دوائية خطيرة ترفع سمية أدوية أخرى كالستاتين، الوارفارين، والديجوكسين.
• تعتمد حركية الدواء على الاستقلاب الكبدي الكثيف والإطراح عبر العصارة الصفراوية، ولا تتطلب حالات القصور الكلوي الخفيف أو المتوسط تعديلاً للجرعة.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

ما هو دواء Erythromycin؟

الإريثرومايسين (Erythromycin) هو مضاد حيوي ينتمي إلى عائلة "الماكروليدات" (Macrolides)، تم اكتشافه لأول مرة عام 1952، ويُستخرج من بكتيريا تُعرف باسم Saccharopolyspora erythraea (والتي كانت تُعرف سابقاً باسم Streptomyces erythraeus). يعمل الدواء كمثبط لنمو البكتيريا (Bacteriostatic) وقد يكون قاتلاً لها (Bactericidal) بتركيزات عالية، وذلك عن طريق تثبيط عملية تخليق البروتين داخل البكتيريا من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية للريبوسوم 50S. كما يتميز الدواء بخصائص أخرى غير مضادة للبكتيريا، مثل كونه محفزاً لحركية الجهاز الهضمي (Motilin agonist) وله خصائص مضادة للالتهابات ومعدلة للمناعة.

الأسماء التجارية (Brand Names)

يتوفر الإريثرومايسين تحت عدة أسماء تجارية عالمية (بحسب الشكل الصيدلاني والتركيب الكيميائي الملحق به)، ومن أشهرها:

• الأشكال الفموية والوريدية: Erythrocin, Ery-Tab, E.E.S. (Erythromycin Ethylsuccinate), EryPed, E-Mycin, Eryc, Ilosone, PCE Dispertab, Erymax.
• الأشكال الموضعية للجلد: Staticin, Romycin, Emgel, Akne-Mycin, Eryderm.
• أشكال مدمجة للجلد: Benzamycin (إيريثرومايسين مع بنزويل بيروكسايد).
• الأشكال العينية: Ilotycin, Eyemycin.

الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الدواء بأشكال صيدلانية متعددة لتناسب مختلف الاحتياجات:

1. عن طريق الفم (Oral):
   • أقراص مغلفة معوياً (Delayed-Release/Enteric Coated): لحماية الدواء من حمض المعدة، بتركيزات 250 ملغ، 333 ملغ، و 500 ملغ.
   • كبسولات (Capsules): بتركيز 250 ملغ.
   • معلق فموي / حبيبات (Oral Suspension/Granules): يتوفر غالباً على شكل (Ethylsuccinate) بتركيزات 125 ملغ/5 مل، 200 ملغ/5 مل، 250 ملغ/5 مل، و 400 ملغ/5 مل.
2. للحقن الوريدي (Intravenous):
   • مسحوق مجفف للحل (Powder for Solution) على شكل (Lactobionate)، يتوفر بتركيزات 500 ملغ و 1 غرام (1000 ملغ) في القارورة.
3. للاستخدام الموضعي (Topical):
   • جل (Gel)، محلول (Solution)، أو مرهم (Ointment) بتركيزات 1.5%، 2%، و 3%.
4. للاستخدام العيني (Ophthalmic):
   • مرهم عيني بتركيز 0.5% (أي 5 ملغ لكل غرام).

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

يُستخدم الإريثرومايسين لعلاج العديد من العدوى البكتيرية الناتجة عن الكائنات الحساسة له، وتشمل:

• عدوى الجهاز التنفسي: التهابات الجهاز التنفسي العلوي والسفلي (مثل التهاب البلعوم، التهاب اللوزتين، والالتهاب الرئوي) الناتجة عن بكتيريا المكورات العقدية (S. pyogenes و S. pneumoniae).
• الأمراض التنفسية غير النمطية: الالتهاب الرئوي اللانمطي الناتج عن المفطورة الرئوية (Mycoplasma pneumoniae) وداء الفيالقة (Legionnaires' Disease).
• السعال الديكي (Pertussis): للقضاء على البكتيريا في الجهاز التنفسي وللوقاية للمخالطين.
• الخناق (Diphtheria): كعلاج مساعد لمضاد السموم (Antitoxin).
• الأمراض المنقولة جنسياً (STIs):
  • التهاب الإحليل وعنق الرحم الناتج عن المتدثرة (Chlamydia trachomatis).
  • مرض الزهري الأولي (Syphilis) كبديل للمرضى الذين يعانون من حساسية البنسلين.
  • التهاب الحوض الالتهابي الحاد (PID) الناتج عن النيسرية البنية (N. gonorrhoeae).
• التهابات الجلد والأنسجة الرخوة: ذات الشدة الخفيفة إلى المتوسطة.
• التهابات معوية: داء الأميبات المعوي (Intestinal amebiasis).
• الوقاية (Prophylaxis): الوقاية من الحمى الروماتيزمية، والتهاب الشغاف الجرثومي (Bacterial Endocarditis) لمرضى حساسية البنسلين، ولتطهير الأمعاء قبل جراحة القولون والمستقيم (بالمشاركة مع النيومايسين).
• الاستخدام العيني: علاج التهابات العين السطحية، والوقاية من الرمد الوليدي (Ophthalmia neonatorum) عند حديثي الولادة.
• الاستخدام الموضعي: علاج حب الشباب (Acne vulgaris).

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

تتوافق الاستخدامات في أوروبا والمملكة المتحدة (UK/EU) بشكل كبير مع الـ FDA، ولكن يتم النص صراحة في نشراتها (SmPC) على استخدامات إضافية مثل:

• التهابات الأذن (التهاب الأذن الوسطى والخارجية، والتهاب الخشاء).
• التهابات الفم والأسنان (مثل التهاب اللثة، وذبحة فينسنت).
• التهابات العظام (Osteomyelitis).
• الحمى القرمزية، والتهاب البروستاتا.

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

• خزل المعدة (Gastroparesis): يُستخدم الدواء بشكل واسع (غير مصرح به رسمياً) لعلاج تأخر إفراغ المعدة بفضل خصائصه المحفزة لحركية الجهاز الهضمي.
• تمزق الأغشية المبكر قبل المخاض (PPROM): يُستخدم فموياً للحوامل للوقاية من العدوى وتقليل خطر الولادة المبكرة.

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

تختلف الجرعات بناءً على شدة العدوى ونوع الدواء:

• للبالغين (عن طريق الفم):
  • الجرعة المعتادة: 250 ملغ كل 6 ساعات (أربع مرات يومياً)، أو 500 ملغ كل 12 ساعة.
  • في العدوى الشديدة: يمكن زيادة الجرعة لتصل إلى 4 غرامات في اليوم (الحد الأقصى).
• للأطفال (عن طريق الفم):
  • الجرعة المعتادة: 30 إلى 50 ملغ/كغ/يوم، مقسمة على جرعات متساوية.
  • في العدوى الشديدة: يمكن مضاعفة الجرعة، على ألا تتجاوز 4 غرامات يومياً كحد أقصى.
• للحقن الوريدي (IV):
  • تُعطى للبالغين والأطفال بجرعة 15-20 ملغ/كغ/يوم مقسمة وتُعطى بالتسريب الوريدي البطيء (لمدة 20 إلى 60 دقيقة) لتجنب تهيج الأوردة، بحد أقصى 4 غرام يومياً. يُنصح بالتحول للعلاج الفموي في أقرب وقت ممكن.
• للاستخدام العيني:
  • للعلاج: يوضع شريط من المرهم بطول 1 سم تقريباً في العين المصابة حتى 6 مرات يومياً.
  • للوقاية للرضع: يوضع شريط بطول 1 سم مرة واحدة بعد الولادة.
• طريقة الاستخدام للحصول على امتصاص مثالي: يُفضل تناول أقراص الإريثرومايسين على معدة فارغة (قبل الأكل بساعة أو بعده بساعتين) مع كوب كامل من الماء، إلا في حال حدوث اضطرابات شديدة في المعدة، فيمكن تناوله مع الطعام.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• سمية الكبد (Hepatotoxicity): قد يسبب الدواء خللاً في وظائف الكبد، بما في ذلك ارتفاع إنزيمات الكبد، والتهاب الكبد (Hepatocellular/Cholestatic hepatitis) مع أو بدون يرقان (اليرقان)، لذا يجب الحذر عند استخدامه لمرضى القصور الكبدي.
• تطويل فترة QT (QT Prolongation): ارتبط الإريثرومايسين بإطالة فترة QT في تخطيط القلب، مما قد يؤدي إلى اضطرابات خطيرة في النظم القلبي مثل تسرع القلب البطيني وتورساد دي بوانت (Torsades de pointes) التي قد تكون قاتلة. يجب تجنبه عند المرضى الذين يعانون من إطالة QT، واضطرابات كهرليات الدم (نقص البوتاسيوم أو المغنيسيوم)، وبطء القلب الشديد.
• الإسهال المرتبط بالمطثية العسيرة (CDAD): قد يؤدي استخدام المضادات الحيوية، بما فيها الإريثرومايسين، إلى فرط نمو بكتيريا C. difficile في القولون، مما يسبب التهاب القولون الغشائي الكاذب (Pseudomembranous colitis)، والذي تتراوح شدته من إسهال خفيف إلى التهاب قولون مميت.
• تضيق البواب التضخمي عند الرضع (IHPS): تم الإبلاغ عن حالات تضيق في صمام المعدة (البواب) عند الرضع بعد استخدام الإريثرومايسين، خاصة إذا تم استخدامه في أول 14 يوماً من عمر الرضيع، مما يتسبب في قيء غير صفراوي ويستدعي تدخلاً جراحياً.
• الوهن العضلي الوبيل (Myasthenia Gravis): قد يؤدي الدواء إلى تفاقم أعراض الوهن العضلي الوبيل أو ظهور أعراض متلازمة الوهن العضلي لأول مرة.
• مرض الزهري في الحمل: قد لا يصل الدواء إلى الجنين بتركيزات كافية للوقاية من الزهري الخلقي، لذا يجب معالجة الأطفال المولودين لأمهات عولجن بالإريثرومايسين أثناء الحمل بنظام بنسلين مناسب.

2. موانع الاستعمال (Contraindications):

• يمنع استخدامه في حال وجود حساسية مفرطة (Hypersensitivity) سابقة للإريثرومايسين أو أي من المضادات الحيوية التابعة لعائلة الماكروليدات.
• يمنع استخدامه تزامناً مع أدوية تطيل فترة QT مثل التيرفينادين، أستيميزول، بيموزيد، وسيسابريد، لتجنب خطر اضطرابات القلب المميتة.
• يمنع استخدامه مع مشتقات الإرغوت (إرغوتامين أو ثنائي هيدروإرغوتامين) لتجنب سمية الإرغوت الحادة (نقص التروية وتشنج الأوعية).
• يمنع الاستخدام المتزامن مع أدوية خفض الكوليسترول (Statins) التي يتم استقلابها بكثافة عبر إنزيم CYP3A4 (مثل لوفاستاتين وسيمفاستاتين)، نظراً لزيادة خطر تحلل العضلات المخططة (Rhabdomyolysis).
• يمنع استخدامه مع دواء لوميتابيد (Lomitapide) بسبب خطر الارتفاع الشديد في إنزيمات الكبد.
• يمنع إعطاؤه للمرضى الذين لديهم تاريخ مرضي لإطالة فترة QT أو عدم انتظام ضربات القلب البطيني.

3. الأعراض الجانبية

• الالتهابات والعدوى (Infections and infestations):
  • شائع (Common): عدوى إضافية (Superinfections) بالفطريات مثل داء المبيضات الفموي والمهبلي.
  • غير شائع (Uncommon): التهاب القولون الغشائي الكاذب.
• اضطرابات الجهاز الهضمي (Gastrointestinal disorders): (ترتبط بالجرعة وهي الأكثر شيوعاً)
  • شائع جداً / شائع (Very common / Common): فقدان الشهية، الغثيان، القيء، آلام في البطن، تشنجات، إسهال، وانتفاخ.
  • شيوع غير معروف (Not known): التهاب البنكرياس، وتضيق البواب التضخمي عند الرضع (IHPS).
• اضطرابات الكبد والمرارة (Hepatobiliary disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): ركود صفراوي (Cholestasis)، يرقان، التهاب الكبد الركودي، فشل كبدي، وتضخم الكبد.
• اضطرابات الأذن والمتاهة (Ear and labyrinth disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): طنين الأذن، فقدان السمع المؤقت أو الصمم (يحدث غالباً مع الجرعات العالية أو عند مرضى القصور الكلوي/الكبدي).
• اضطرابات القلب (Cardiac disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): خفقان، إطالة فترة QT، تورساد دي بوانت، عدم انتظام ضربات القلب، السكتة القلبية، والرجفان البطيني.
• اضطرابات الجهاز العصبي (Nervous system disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): تفاقم الوهن العضلي الوبيل، ارتباك، تشنجات، دوخة، وصداع.
• اضطرابات العين (Eye disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): اضطرابات الرؤية (مثل ازدواج الرؤية أو ضبابيتها).
• اضطرابات الأوعية الدموية (Vascular disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): انخفاض ضغط الدم، والتهاب الوريد الخثاري (عند الحقن).
• اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد (Skin and subcutaneous tissue disorders):
  • شيوع غير معروف (Not known): حكة، طفح جلدي، شرى (Urticaria)، متلازمة ستيفنز جونسون (Stevens-Johnson syndrome)، انحلال البشرة السمي (TEN)، والبثار الطفحي الحاد المعمم (AGEP).
• اضطرابات الجهاز المناعي (Immune system disorders):
  • نادر (Rare): تفاعلات حساسية.
  • شيوع غير معروف (Not known): صدمة تأقية (Anaphylactic shock)، وذمة وعائية.
• اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي (Blood and lymphatic system):
  • شيوع غير معروف (Not known): كثرة اليوزينيات (Eosinophilia).

4. التداخلات الدوائية

يُعتبر الإريثرومايسين مثبطاً قوياً لإنزيمات الكبد (خاصة CYP3A4) وللبروتين الناقل (P-glycoprotein)، مما يؤدي إلى تراكم العديد من الأدوية في الجسم وزيادة سميتها. من أهم التداخلات:

• الثيوفيلين (Theophylline): يرفع الإريثرومايسين من مستوياته في الدم مما يزيد من خطر سميته، والعكس صحيح حيث قد يقلل الثيوفيلين من مستويات الإريثرومايسين.
• الديجوكسين (Digoxin): يزيد من امتصاصه ومستوياته في الدم.
• مضادات التخثر (مثل الوارفارين و ريفاروكسبان): يزيد من مفعولها المضاد للتخثر، مما يستدعي مراقبة زمن التخثر (PT/INR).
• الكولشيسين (Colchicine): قد يسبب تراكمه سمية شديدة، لذا يجب تقليل جرعة الكولشيسين عند الاستخدام المتزامن.
• البنزوديازيبينات (مثل ميدازولام وتريازولام): يقلل من تصفيتها ويزيد من تأثيرها المهدئ.
• أدوية أخرى يتداخل معها وترتفع مستوياتها: كاربامازيبين، سيلدينافيل (فياجرا)، السيكلوسبورين، الفينيتوين، ومضادات الفطريات (مثل كيتوكونازول).

5. فئات خاصة

• الحمل: يُصنف الدواء تاريخياً ضمن الفئة B من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). لا توجد أدلة كافية تؤكد وجود تشوهات خلقية، ولكن بعض الدراسات الرصدية ربطت بينه وبين عيوب القلب إذا استُخدم في بداية الحمل. يعبر الدواء المشيمة ولكن بتركيزات منخفضة لا تكفي لعلاج الزهري الخلقي، لذلك يُستخدم فقط إذا كانت هناك حاجة واضحة.
• الرضاعة: يُفرز الدواء في حليب الأم بكميات ضئيلة. يُعتبر بشكل عام متوافقاً مع الرضاعة (حسب WHO و AAP)، ولكن يجب مراقبة الرضيع لاحتمال حدوث اضطرابات في النبيت الجرثومي المعوي (إسهال، فطريات)، أو التهيج، مع أخذ خطر تضيق البواب التضخمي (IHPS) بعين الاعتبار.
• الأطفال: فعال ويُستخدم في العديد من العدوى التنفسية، ولكن استخدامه للرضع (خاصة في أول أسبوعين من الولادة وحتى عمر 6 أسابيع) يحمل خطراً كبيراً للإصابة بتضيق البواب التضخمي (IHPS).
• كبار السن: المرضى المسنون أكثر عرضة للآثار الجانبية للإريثرومايسين، وتحديداً فقدان السمع (خاصة مع الجرعات العالية أو وجود قصور كلوي/كبدي)، واضطرابات نظم القلب (Torsades de pointes)، والنزيف المرتبط باستخدام مضادات التخثر.
• القصور الكبدي: يُستقلب الدواء ويُطرح أساساً عن طريق الكبد، لذا يجب استخدامه بحذر شديد مع إمكانية خفض الجرعة لتجنب السمية وتلف الكبد.
• القصور الكلوي: في حالات القصور الخفيف إلى المتوسط، لا داعي لتعديل الجرعة. أما في القصور الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين أقل من 10 مل/دقيقة)، يجب تخفيض الجرعة إلى 50-75% بحد أقصى 2 غرام يومياً، لتجنب حدوث سمية أذنية (فقدان السمع).

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل المضادة للبكتيريا: الإريثرومايسين مضاد حيوي مثبط لنمو البكتيريا (Bacteriostatic)، ولكنه قد يكون قاتلاً للبكتيريا (Bactericidal) بتركيزات عالية ضد بعض السلالات. يعمل عن طريق تثبيط عملية تخليق البروتين في البكتيريا باختراق غشاء الخلية البكتيرية والارتباط العكسي بالوحدة الفرعية (50S) من الريبوسوم، مما يمنع انتقال السلاسل الببتيدية أثناء عملية الترجمة (Translocation). نظرًا لعدم امتلاك الخلايا البشرية للوحدة الفرعية 50S، فإن الدواء لا يؤثر على تخليق البروتين في الأنسجة البشرية.
• التأثير على حركية الجهاز الهضمي (Non-antibiotic effect): يعمل الإريثرومايسين كمحفز (Agonist) لمستقبلات هرمون الموتيلين (Motilin)، مما يؤدي إلى زيادة تقلصات وحركية الجهاز الهضمي، ولذلك يُستخدم بشكل غير مصرح به (Off-label) لعلاج خزل المعدة (Gastroparesis).
• مقاومة البكتيريا: تطور البكتيريا مقاومة للإريثرومايسين غالباً عبر تعديل مواقع الربط على الريبوسوم (عبر مثيلة 23S rRNA)، أو عن طريق مضخات التدفق الخلوي (Efflux pumps) التي تطرد الدواء خارج الخلية البكتيرية.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)

• الامتصاص (Absorption): الإريثرومايسين في صورته القاعدية يتخرب بسرعة بواسطة حمض المعدة، لذا تُصمم الأشكال الفموية منه إما مغلفة معوياً (Enteric-coated) أو يتم استخدام أملاح/إسترات ثابتة في الأحماض (مثل Stearate، و Ethylsuccinate، و Estolate) لحماية الدواء. يُمتص الدواء من الأمعاء الدقيقة ويصل إلى ذروة تركيزه في الدم (Cmax) خلال 1 إلى 4 ساعات تقريباً. يفضل تناوله على معدة فارغة للحصول على امتصاص مثالي.
• التوزيع (Distribution): يتوزع الدواء بكثافة في معظم أنسجة وسوائل الجسم (حجم توزيعه كبير ويقارب 45% من وزن الجسم)، ويتركز بشكل خاص في الرئتين واللوزتين والخلايا البلعمية (Phagocytes). يخترق الحاجز الدموي الدماغي بضعف، ولا يصل للسائل النخاعي بتركيزات جيدة إلا في حال التهاب السحايا. يرتبط ببروتينات البلازما (خاصة ألفا-1 جليكوبروتين الحمضي) بنسبة تتراوح بين 64.5% وحتى 90% وفقاً للتركيبة، ويعبر المشيمة ويُفرز في حليب الأم.
• الاستقلاب (Metabolism): يُستقلب الدواء بكثافة في الكبد، بشكل أساسي عبر إنزيمات السيتوكروم P450، وخاصة الإنزيم (CYP3A4) الذي يقوم بنزع مجموعة الميثيل (N-demethylation). من الجدير بالذكر أن الإريثرومايسين يُنتج نواتج أيضية (Nitrosoalkanes) ترتبط بإنزيم CYP3A4 وتثبطه بشكل شبه لا رجعي (Mechanism-based inhibition)، وهو ما يفسر الكم الهائل من التداخلات الدوائية.
• الإخراج (Excretion): الإطراح الأساسي للإريثرومايسين يتم من خلال الكبد حيث يتركز ويتم إفرازه في العصارة الصفراوية (Bile) ومن ثم إلى البراز. نسبة ضئيلة فقط (أقل من 5% إلى 15% من الجرعة المعطاة) تُطرح بشكلها الفعال عن طريق الكلى في البول. يبلغ نصف العمر التخلصي للدواء (Half-life) حوالي 1.5 إلى 2.5 ساعة لدى الأشخاص الأصحاء، وقد يطول ليصل إلى 4-7 ساعات في حالات القصور الكلوي الشديد. الدواء لا يُزال من الجسم بواسطة غسيل الكلى الدموي أو البريتوني.