توبرامايسين (Tobramycin)

ملخص

توبراميسين هو مضاد حيوي قوي من فئة الأمينوغليكوزيدات يعمل على قتل البكتيريا سالبة الغرام عبر تعطيل تخليق بروتيناتها.

• يتوفر بأشكال صيدلانية متعددة: حقن للعدوى الجهازية، استنشاق لمرضى التليف الكيسي، وقطرات ومراهم للعين.
• يستخدم لعلاج حالات خطرة مثل تسمم الدم، والتهابات الرئة المزمنة (الزائفة الزنجارية)، والتهابات العين الخارجية.
• يعتمد نظام الاستنشاق على دورات زمنية (28 يوماً علاج تليها 28 يوماً راحة)، بينما تحسب جرعة الحقن بدقة حسب وزن الجسم.
• أبرز محاذيره الطبية هي احتمالية تسببه في سمية سمعية (قد تكون دائمة)، سمية كلوية، أو تشنج في القصبات الهوائية.
• يُحذر من استخدامه المتزامن مع أدوية أخرى سامة للكلى أو الأذن ومدرات البول القوية لتجنب تفاقم الأعراض.
• يصنف ضمن الفئة (D) للحوامل لخطورته على الجنين، ويجب استخدامه بحذر شديد مع مراقبة الوظائف الحيوية.
• يتم التخلص من الدواء عن طريق الكلى، مما يستوجب تعديل الجرعات ومراقبتها بدقة لدى مرضى القصور الكلوي.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Tobramycin؟

توبراميسين هو مضاد حيوي ينتمي إلى مجموعة الأمينوغليكوزيدات (Aminoglycosides)، وهو مشتق من بكتيريا Streptomyces tenebrarius. يعمل الدواء كمضاد للبكتيريا، وتحديداً البكتيريا سالبة الغرام الهوائية (Aerobic Gram-negative bacteria)، وذلك عن طريق تعطيل تخليق البروتين داخل الخلية البكتيرية، مما يؤدي إلى تغيير نفاذية غشاء الخلية وموتها. يُستخدم توبراميسين لعلاج مجموعة واسعة من الالتهابات البكتيرية، بما في ذلك التهابات الرئة المزمنة لدى مرضى التليف الكيسي (Cystic Fibrosis).

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

تختلف الأسماء التجارية باختلاف الشكل الصيدلاني والشركة المصنعة، ومن أبرزها:

• الاستنشاق (Inhalation):
  • TOBI®
  • Bethkis®
  • Kitabis Pak®
  • TOBI Podhaler® (مسحوق للاستنشاق)
  • Bramitob® (متوفر في المملكة المتحدة/أوروبا)
  • Vantobra® (محلول عالي التركيز)،
• الحقن (Injection):
  • Nebcin®
  • Tobramycin Injection USP (متوفر كدواء جنيس من شركات مثل Hospira و Fresenius Kabi)،
• قطرات ومراهم العين (Ophthalmic):
  • Tobrex®
  • AK-Tob®
  • Tobradex® (منتج مركب يحتوي على توبراميسين وديكساميثازون)

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر توبراميسين بعدة أشكال لتناسب طرق الإعطاء المختلفة:

• محلول للاستنشاق (Inhalation Solution):
  • أمبولات بتركيز 300 ملغ / 5 مل (مثل TOBI و Bethkis).
  • أمبولات بتركيز 300 ملغ / 4 مل (مثل Kitabis Pak و Bramitob).
  • أمبولات بتركيز 170 ملغ / 1.7 مل (Vantobra).
• مسحوق للاستنشاق (Inhalation Powder):
  • كبسولات تحتوي على 28 ملغ من توبراميسين (تستخدم مع جهاز TOBI Podhaler)، والجرعة المعتادة هي 4 كبسولات (ملغوع 112 ملغ).
• محلول للحقن (Injection):
  • قوارير بتركيز 40 ملغ / مل (للبالغين).
  • قوارير بتركيز 10 ملغ / مل (للأطفال - Pediatric).
  • يتوفر أيضاً كمسحوق مجفف (Lyophilized powder) بتركيز 1.2 جم لإعادة الحل.
• مستحضرات العيون (Ophthalmic):
  • قطرات (محلول) بتركيز 0.3% (3 ملغ/مل).
  • مرهم للعين بتركيز 0.3% (3 ملغ/جم).

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

تشمل الاستخدامات المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA):

• التليف الكيسي (Cystic Fibrosis - CF): لإدارة عدوى Pseudomonas aeruginosa (الزائفة الزنجارية) في المرضى الذين تبلغ أعمارهم 6 سنوات فما فوق.
• الالتهابات البكتيرية الخطيرة (عن طريق الحقن): تشمل تسمم الدم (Septicemia)، التهابات الجهاز التنفسي السفلي، التهابات الجهاز العصبي المركزي (مثل التهاب السحايا)، الالتهابات داخل البطن (بما في ذلك التهاب الصفاق)، والتهابات الجلد والعظام، والتهابات المسالك البولية المعقدة والمتكررة، التي تسببها البكتيريا الحساسة للدواء (مثل P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella).
• التهابات العين الخارجية (Ophthalmic): علاج التهابات العين وملحقاتها التي تسببها البكتيريا الحساسة.

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

تتشابه الاستخدامات بشكل عام مع FDA، مع وجود بعض المنتجات الخاصة:

• Vantobra: دواء "هجين" معتمد في الاتحاد الأوروبي لعلاج عدوى الرئة المزمنة بـ P. aeruginosa في مرضى التليف الكيسي (6 سنوات فأكثر). يتميز بتركيز أعلى من المادة الفعالة مقارنة بالمنتج المرجعي (TOBI) ويستخدم مع جهاز استنشاق خاص (Tolero) لتقليل وقت الجلسة العلاجية.
• Bramitob: محلول استنشاق (300 ملغ/4 مل) مرخص أيضاً في المملكة المتحدة وأوروبا لنفس الغرض.

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

يستخدم توبراميسين خارج النطاق المعتمد في حالات معينة بناءً على الخبرة السريرية والدراسات:

• توسع القصبات غير الناتج عن التليف الكيسي (Non-CF Bronchiectasis): استخدام توبراميسين المستنشق لعلاج عدوى P. aeruginosa المزمنة، حيث أظهرت الدراسات تحسناً سريرياً وانخفاضاً في الكثافة البكتيرية.
• الحقن داخل البطين أو داخل القراب (Intraventricular/Intrathecal): يُستخدم في علاج التهابات الجهاز العصبي المركزي (مثل التهاب السحايا والتهاب البطين) التي تسببها ميكروبات مقاومة متعددة الأدوية، خاصة عندما لا تحقق الجرعات الجهازية تركيزات كافية في السائل الدماغي الشوكي.
• علاج استئصال العدوى الأولية (Eradication): في حالات التليف الكيسي عند الكشف المبكر عن P. aeruginosa لمنع التحول إلى عدوى مزمنة (توصي بعض الإرشادات باستخدامه مع أو بدون مضادات حيوية فموية).

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

أ. الاستنشاق (لمرضى التليف الكيسي - 6 سنوات فأكثر):

• محلول الاستنشاق (TIS): الجرعة القياسية هي 300 ملغ (أمبولة واحدة) مرتين يومياً (كل 12 ساعة، ولا تقل الفترة عن 6 ساعات).
  • دورة العلاج: يتم تناوله في دورات متناوبة: 28 يوماً من العلاج تليها 28 يوماً من الراحة (بدون دواء).
  • يجب عدم خلطه مع أدوية أخرى في البخاخ (Nebulizer).
• مسحوق الاستنشاق (TIP - TOBI Podhaler): الجرعة هي 112 ملغ (4 كبسولات، كل كبسولة 28 ملغ) مرتين يومياً. يتبع نفس نظام الدورة (28 يوماً علاج / 28 يوماً راحة).
• محلول Vantobra: الجرعة هي 170 ملغ (أمبولة واحدة) مرتين يومياً باستخدام جهاز Tolero.

ب. الحقن (IV/IM) للالتهابات الخطيرة:

• البالغين (وظائف كلى طبيعية):
  • العدوى الخطيرة: 3 ملغ/كغ/يوم مقسمة على 3 جرعات متساوية (كل 8 ساعات).
  • العدوى المهددة للحياة: يمكن زيادة الجرعة حتى 5 ملغ/كغ/يوم مقسمة على 3 أو 4 جرعات، مع ضرورة تقليلها بمجرد تحسن الحالة.
  • يمكن إعطاء الجرعة كحقن عضلي (IM) أو تسريب وريدي (IV Infusion) خلال 20-60 دقيقة.
• الأطفال: 6 إلى 7.5 ملغ/كغ/يوم مقسمة على 3 أو 4 جرعات.
• حديثي الولادة (أقل من أسبوع): حتى 4 ملغ/كغ/يوم مقسمة على جرعتين (كل 12 ساعة).
• مرضى القصور الكلوي: يجب تعديل الجرعة بناءً على تصفية الكرياتينين أو مستويات الدواء في الدم لتجنب السمية.

ج. قطرات ومراهم العين:

• القطرات:
  • الحالات الخفيفة إلى المتوسطة: 1-2 قطرة في العين المصابة كل 4 ساعات.
  • الحالات الشديدة: 2 قطرة كل ساعة حتى التحسن، ثم يتم تقليل التكرار تدريجياً.
• المرهم:
  • الحالات الخفيفة إلى المتوسطة: شريط بطول 1.25 سم (نصف بوصة) مرتين إلى 3 مرات يومياً.
  • الحالات الشديدة: نفس الكمية كل 3-4 ساعات حتى التحسن.

د. الاستخدام داخل البطين/داخل القراب (Off-Label):

• الجرعة المعتادة للبالغين تتراوح بين 5 إلى 20 ملغ يومياً (يجب استخدام تركيبة خالية من المواد الحافظة)، ويتم ضبطها بناءً على تركيز الدواء في السائل الدماغي الشوكي وحجم البطين.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• تشنج القصبات الهوائية (Bronchospasm): عند استخدام الاستنشاق، قد يحدث تشنج قصبي وتضييق في الشعب الهوائية. يجب علاج ذلك فوراً إذا حدث. يُنصح بتناول الجرعة الأولى تحت إشراف طبي مع قياس وظائف الرئة (FEV1) قبل وبعد الاستنشاق.
• السمية الأذنية (Ototoxicity): التوبراميسين (وخاصة الحقن) قد يسبب تلفاً في السمع (فقدان السمع) أو توازناً (دوخة، دوار). هذا الضرر قد يكون غير قابل للإصلاح (Irreversible) وغالباً ما يكون ثنائي الجانب.
  • طنين الأذن (Tinnitus) يُعتبر علامة تحذيرية مبكرة للسمية.
  • يزداد الخطر مع الجرعات العالية، العلاج لفترات طويلة، القصور الكلوي، أو الاستخدام المتزامن مع أدوية أخرى تضر السمع.
  • هناك خطر متزايد لدى المرضى الذين يحملون طفرات جينية معينة في الميتوكوندريا (مثل طفرة m.1555A>G في جين 12S rRNA)، حتى مع المستويات الطبيعية للدواء في الدم.
• السمية الكلوية (Nephrotoxicity): قد يسبب الدواء فشلاً كلوياً حاداً أو نخراً أنبوبياً حاداً، ولكنه غالباً ما يكون قابلاً للعكس (Reversible) بعد التوقف عن العلاج. يجب مراقبة وظائف الكلى ومستويات الدواء في المصل بانتظام.
• الاضطرابات العصبية العضلية (Neuromuscular Disorders): يجب استخدام الدواء بحذر شديد لدى مرضى الوهن العضلي الوبيل (Myasthenia gravis) أو الشلل الرعاش (Parkinson's)، حيث قد يؤدي التوبراميسين إلى تفاقم ضعف العضلات بسبب تأثيره المشابه للكوراري (curare-like effect) على الوظيفة العصبية العضلية، مما قد يسبب شللاً تنفسياً.
• تفاعلات الحساسية: تم الإبلاغ عن تفاعلات خطيرة مثل الحساسية المفرطة، ومتلازمة ستيفنز جونسون (Stevens-Johnson Syndrome). تحتوي بعض حقن التوبراميسين على ميتابيسلفيت الصوديوم الذي قد يسبب تفاعلات تحسسية لدى الأشخاص الحساسين للكبريتيت.
• نفث الدم (Haemoptysis): استنشاق الرذاذ قد يحفز السعال؛ لذا يجب استخدامه بحذر في حالات نفث الدم الشديد النشط.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط الحساسية المعروف لـ توبراميسين أو أي من المضادات الحيوية الأخرى التي تنتمي لمجموعة الأمينوغليكوزيدات (Aminoglycosides).

3. الأعراض الجانبية (Side Effects)

تختلف الأعراض باختلاف طريقة الإعطاء:

أ. عند الاستنشاق (لمرضى التليف الكيسي)،،،،:

• الجهاز التنفسي (أكثر شيوعاً > 5%): زيادة السعال، التهاب البلعوم، زيادة البلغم، ضيق التنفس، بحة في الصوت (تغير الصوت)، نفث الدم، انخفاض وظائف الرئة.
• الحواس: طنين الأذن (نادر ولكنه عابر)، تغير في حاسة التذوق.
• أخرى: طفح جلدي.

ب. عند الحقن (للحالات الجهازية الخطيرة)،،،:

• الجهاز العصبي/الحواس (خطير): التسمم الأذني (فقدان السمع، طنين، دوار)، تنميل، وخز بالجلد، ارتعاش العضلات.
• الجهاز البولي (خطير): ارتفاع نيتروجين اليوريا في الدم (BUN) والكرياتينين، قلة التبول (Oliguria).
• الجهاز الهضمي والدم: غثيان، قيء، إسهال، فقر دم، انخفاض كريات الدم البيضاء أو الصفائح الدموية.
• تفاعلات موضعية: ألم في مكان الحقن.

ج. قطرات/مراهم العين:

• العين: فرط الحساسية الموضعية، تسمم عيني موضعي (حكة وتورم في الجفن، احمرار الملتحمة). تحدث في أقل من 3% من المرضى.

4. التداخلات الدوائية

• أدوية سامة للكلى أو الأذن (Neurotoxic/Nephrotoxic/Ototoxic Drugs): يجب تجنب الاستخدام المتزامن أو المتسلسل مع أدوية أخرى لها نفس السمية، مثل: أميكاسين، جنتاميسين، ستربتوميسين، فانكوميسين، سيكلوسبورين، أمفوتيريسين ب، سيسبلاتين، والسيفالوسبورينات.
• مدرات البول القوية (Diuretics): مثل فوروسيميد (Furosemide)، حمض إيثاكرينيك (Ethacrynic acid)، مانيتول أو اليوريا. هذه الأدوية قد تزيد من سمية التوبراميسين عن طريق تغيير تركيزه في المصل والأنسجة.
• المرخيات العضلية (Muscle Relaxants): قد يزيد التوبراميسين من تأثير الحصار العصبي العضلي ويسبب شللاً تنفسياً عند استخدامه مع أدوية التخدير أو مرخيات العضلات مثل السكسينيل كولين (Succinylcholine) والتوبوكورارين.
• مضادات التخثر: قد يزيد من تأثير الوارفارين والفينينديون.

5. فئات خاصة

• الحمل: يصنف ضمن الفئة D. الأمينوغليكوزيدات تعبر المشيمة وقد تسبب ضرراً للجنين (مثل الصمم الخلقي الكلي غير القابل للإصلاح الذي سُجل مع الستربتوميسين). يجب استخدامه فقط إذا كانت الفوائد تفوق المخاطر بوضوح. الامتصاص الجهازي بعد الاستنشاق قليل جداً مقارنة بالحقن.
• الرضاعة الطبيعية: يُفرز الدواء في حليب الثدي بعد الحقن الجهازي. على الرغم من أن امتصاصه من الجهاز الهضمي للرضيع قليل، إلا أنه قد يسبب تغيراً في فلورا الأمعاء (إسهال، فطريات). يجب اتخاذ قرار بوقف الرضاعة أو وقف الدواء بناءً على أهميته للأم.
• الأطفال: يجب استخدامه بحذر عند الخدج وحديثي الولادة لعدم نضج وظائف الكلى لديهم، مما يطيل عمر النصف للدواء. الاستنشاق مصرح به للأطفال من عمر 6 سنوات فأكثر.
• كبار السن: هم أكثر عرضة للسمية الكلوية والسمعية بسبب التراجع الطبيعي في وظائف الكلى، لذا يجب مراقبة وظائف الكلى بانتظام.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل (Mechanism of Action): التوبراميسين مضاد حيوي قاتل للبكتيريا (Bactericidal) يعمل عن طريق الارتباط غير العكسي بالوحدة الفرعية 30S من الريبوسوم البكتيري. يؤدي هذا الارتباط إلى تثبيط تخليق البروتين، وقراءة خاطئة (Misreading) للشفرة الوراثية mRNA، مما ينتج بروتينات غير وظيفية تؤدي إلى موت الخلية البكتيرية.
• الفعالية: يعتبر نشاط التوبراميسين معتمداً على التركيز (Concentration-dependent)، حيث يفضل أن يكون تركيز الدواء في موقع العدوى أعلى بـ 10 أضعاف من الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) لضمان الفعالية القصوى ومنع المقاومة.
• الطيف البكتيري: فعال جداً ضد البكتيريا سالبة الغرام الهوائية (Aerobic Gram-negative)، وخاصة Pseudomonas aeruginosa، بالإضافة إلى E. coli، Klebsiella، Enterobacter، Serratia، و Proteus. كما يمتلك نشاطاً ضد Staphylococcus aureus. وهو غير فعال ضد البكتيريا اللاهوائية ومعظم المكورات العقدية.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics) ADME

• الامتصاص (Absorption):

  • فموياً: امتصاصه سيء جداً من الجهاز الهضمي.
  • الحقن العضلي (IM): سريع الامتصاص، ويصل إلى أعلى تركيز في المصل (Peak) خلال 30 إلى 90 دقيقة.
  • الاستنشاق: التوافر الحيوي الجهازي منخفض. يتركز الدواء بشكل أساسي في الشعب الهوائية. تبلغ تركيزات الدواء في البلغم (Sputum) أكثر من 1000 ضعف تركيزاته في المصل.
  • العيون: الامتصاص الجهازي ضئيل جداً بعد الاستخدام الموضعي.

• التوزيع (Distribution):

  • ينتشر سريعاً في السوائل خارج الخلية (Extracellular fluids).
  • حجم التوزيع: حوالي 0.2 - 0.3 لتر/كغ (وفي حديثي الولادة قد يصل إلى 0.5 - 1.2 لتر/كغ).
  • الارتباط بالبروتين: منخفض جداً أو معدوم (<10%).
  • الأنسجة: يتراكم في قشرة الكلى (Renal cortex) واللمف الداخلي للأذن. تركيزاته في السائل الدماغي الشوكي (CSF) منخفضة جداً حتى مع التهاب السحايا، مما يستدعي أحياناً الحقن داخل البطين. يعبر المشيمة.

• الاستقلاب (Metabolism):

  • لا يتم استقلاب التوبراميسين في الجسم (Not metabolized) ويطرح كما هو.

• الإطراح (Elimination):

  • يتم إخراجه بشكل رئيسي عن طريق الكلى (الترشيح الكبيبي - Glomerular filtration).
  • عمر النصف (Half-life): في البالغين ذوي الوظائف الكلوية الطبيعية يتراوح بين 2 إلى 3 ساعات.
  • في حالة القصور الكلوي، قد يطول عمر النصف بشكل كبير (يصل إلى 50-70 ساعة)، مما يتطلب تعديل الجرعة.
  • في حديثي الولادة، يكون عمر النصف أطول (4.6 - 8.7 ساعة) بسبب عدم نضج الكلى.
  • عند الاستنشاق، يتم التخلص من الدواء غير الممتص بشكل رئيسي عن طريق البلغم المتوقع.