سيفيبيم (Cefepime)

ملخص

• دواء سيفيبيم (Cefepime) هو مضاد حيوي واسع الطيف من الجيل الرابع للسيفالوسبورينات، يعمل كمبيد للبكتيريا عبر تثبيط تصنيع جدارها الخلوي.
• يُستخدم لعلاج الالتهاب الرئوي، التهابات المسالك البولية، الجلد، وعدوى البطن المعقدة، إضافةً لعلاج قلة العدلات الحموية بجرعات تتراوح بين 1-2 غرام.
• يتطلب الدواء تعديل الجرعات بدقة لمرضى القصور الكلوي لتجنب التسمم العصبي الخطير (مثل نوبات الصرع واعتلال الدماغ) الذي قد ينتج عن تراكم الدواء.
• تشمل الآثار الجانبية الشائعة تفاعلات موقع الحقن، الطفح الجلدي، واضطرابات الجهاز الهضمي، مع تحذيرات شديدة من فرط الحساسية (خاصة لمرضى حساسية البنسلين).
• يتميز الدواء بخصائص كيميائية تعزز اختراقه للبكتيريا واستقراره ضد الإنزيمات المحللة، ويُطرح بشكل رئيسي عن طريق الكلى مما يستوجب مراقبة وظائفها.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Cefepime؟

دواء Cefepime هو مضاد حيوي شبه اصطناعي واسع الطيف ينتمي إلى الجيل الرابع من مجموعة السيفالوسبورين (Fourth-generation cephalosporin). يتميز بخصائص كيميائية فريدة حيث أنه مركب "ثنائي الشحنة" (Zwitterionic)، مما يعزز قدرته على اختراق الجدار الخلوي للبكتيريا سالبة الغرام بسرعة عبر قنوات البورين (Porin channels). يعمل الدواء كمبيد للبكتيريا (Bactericidal) عن طريق تثبيط تصنيع الجدار الخلوي البكتيري. يتميز باستقرار عالٍ ضد التحلل بواسطة العديد من إنزيمات البيتا-لاكتاماز (Beta-lactamases)، بما في ذلك تلك المحمولة على الكروموسومات.

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

تشمل الأسماء التجارية ما يلي:

• Maxipime (الولايات المتحدة الأمريكية وبلدان أخرى).
• Renapime (المملكة المتحدة).
• Exblifep (اسم تجاري لمركب Cefepime مع Enmetazobactam).
• Sefimax.
• Injpime.

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الدواء على شكل مسحوق جاف للحقن (Powder for injection) يتم حله للحقن الوريدي (IV) أو العضلي (IM)، بالتركيزات التالية:

• 500 ملغ (قارورة/Vial).
• 1 غرام (قارورة/Vial).
• 2 غرام (قارورة/Vial).
• يتوفر أيضًا في عبوات خاصة للحقن الوريدي مثل GALAXY Containers (مجمدة ومجهزة مسبقًا) و DUPLEX Containers بتركيزات 1 جم و 2 جم.

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

وفقاً لملصق هيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، يستخدم Cefepime لعلاج العدوى الناتجة عن السلالات البكتيرية الحساسة في الحالات التالية للبالغين:

• الالتهاب الرئوي (Pneumonia): المتوسط إلى الشديد، بما في ذلك الحالات المرتبطة بتجرثم الدم (Concurrent bacteremia)، والمسببة بواسطة S. pneumoniae، P. aeruginosa، K. pneumoniae، أو Enterobacter spp.
• العلاج التجريبي لمرضى قلة العدلات الحموية (Empiric Therapy for Febrile Neutropenic Patients).
• التهابات المسالك البولية (UTIs): سواء كانت غير معقدة أو معقدة (بما في ذلك التهاب الحوض والكلية - Pyelonephritis).
• التهابات الجلد وتراكيبه (Skin and Skin Structure Infections): غير المعقدة.
• العدوى داخل البطن المعقدة (Complicated Intra-abdominal Infections): يستخدم بالاشتراك مع دواء ميترونيدازول (Metronidazole).

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

بالإضافة إلى الاستخدامات المذكورة أعلاه، تشمل التصريحات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي (مثل ملخص خصائص المنتج لـ Renapime و Sefimax) ما يلي:

• التهاب السحايا البكتيري (Bacterial Meningitis): في الرضع والأطفال.
• التهابات القنوات الصفراوية الحادة (Acute biliary tract infections).
• علاج المرضى الذين يعانون من تجرثم الدم (Bacteraemia) الذي يحدث بالارتباط مع أي من العدوى المذكورة أعلاه.
• الالتهاب الرئوي المكتسب من المستشفى (Nosocomial pneumonia).

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

تم ذكر الاستخدامات التالية كاستخدامات غير مصرح بها (أو تتطلب استشارة متخصصين) في بعض الأدلة السريرية:

• عدوى الجهاز العصبي المركزي (CNS infections) عند البالغين.
• عدوى العظام والمفاصل (Bone and joint infections).

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

أ. الجرعة للبالغين (وظائف كلى طبيعية: تصفية الكرياتينين > 60 مل/دقيقة): يتم إعطاء الدواء عادة عن طريق الحقن الوريدي (IV) على مدى 30 دقيقة، أو الحقن العضلي (IM) للجرعات الأقل في حالات العدوى الأقل حدة.

• الالتهاب الرئوي (متوسط إلى شديد): 1 إلى 2 غرام كل 12 ساعة لمدة 10 أيام.
• علاج قلة العدلات الحموية (Febrile Neutropenia): 2 غرام كل 8 ساعات لمدة 7 أيام أو حتى زوال القلة.
• التهابات المسالك البولية (خفيفة إلى متوسطة): 0.5 إلى 1 غرام كل 12 ساعة (يمكن إعطاؤه عضلياً IM).
• التهابات المسالك البولية (الشديدة): 2 غرام كل 12 ساعة.
• التهابات الجلد وتراكيبه: 2 غرام كل 12 ساعة.
• العدوى داخل البطن المعقدة: 2 غرام كل 12 ساعة (مع ميترونيدازول).
• ملاحظة: لعدوى Pseudomonas aeruginosa، يُوصى بجرعة 2 غرام كل 8 ساعات.

ب. الجرعة للأطفال (من عمر شهرين إلى 16 سنة):

• الجرعة المعتادة: 50 ملغ/كغ لكل جرعة.
• التكرار: كل 12 ساعة لحالات الالتهاب الرئوي والتهابات الجلد والمسالك البولية، أو كل 8 ساعات لحالات قلة العدلات الحموية (Febrile neutropenia).
• الجرعة القصوى لا يجب أن تتجاوز جرعة البالغين (2 غرام للجرعة الواحدة).

ج. تعديل الجرعة في الفشل الكلوي (Renal Impairment): يجب تعديل الجرعة عندما تكون تصفية الكرياتينين (CrCL) ≤ 60 مل/دقيقة لتعويض معدل الإخراج البطيء وتجنب التسمم العصبي.

• 30-60 مل/دقيقة: تباعد الجرعات لتصبح كل 24 ساعة (للجرعات العادية) أو تقليل الجرعة مع الحفاظ على التواتر في الحالات الشديدة جداً.
• 11-29 مل/دقيقة: جرعات مخفضة (مثلاً 500 ملغ إلى 1 غرام) كل 24 ساعة.
• أقل من 11 مل/دقيقة: 250 ملغ إلى 1 غرام كل 24 ساعة حسب شدة العدوى.
• الغسيل الكلوي (Hemodialysis): يتم إزالة حوالي 68% من الدواء أثناء الغسيل لمدة 3 ساعات. الجرعة الموصى بها هي 1 غرام في اليوم الأول، ثم 500 ملغ (أو 1 غرام لقلة العدلات) كل 24 ساعة، ويجب إعطاء الجرعة بعد جلسة الغسيل الكلوي.
• الغسيل البريتوني المستمر (CAPD): الجرعات العادية (500 ملغ، 1 جم، 2 جم) ولكن بفاصل زمني كل 48 ساعة.

د. طريقة التحضير:

• للحقن الوريدي (IV): يحلل المسحوق باستخدام الماء المعقم للحقن، أو محلول ملحي 0.9%، أو دكستروز 5%، ويُعطى ببطء على مدى 3-5 دقائق أو بالتسريب الوريدي (Infusion) على مدى 30 دقيقة.
• للحقن العضلي (IM): يمكن حله باستخدام ماء معقم، أو ليدوكائين 0.5% أو 1% لتقليل الألم.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• التسمم العصبي (Neurotoxicity): تم الإبلاغ عن حالات خطيرة تشمل اعتلال الدماغ (Encephalopathy)، ونوبات صرع (Seizures)، والرمع العضلي (Myoclonus)، وحالة صرعية غير تشنجية (Non-convulsive status epilepticus). يحدث هذا غالباً في المرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكلى ولا يتم تعديل الجرعة لهم بشكل صحيح، ولكنه قد يحدث أيضاً عند استخدام الجرعات العادية. يجب إيقاف الدواء أو تعديل الجرعة فور ظهور هذه الأعراض.
• تفاعلات فرط الحساسية (Hypersensitivity): يجب الحذر عند استخدامه مع المرضى الذين لديهم تاريخ من الحساسية للبنسلين (Penicillin)، حيث توجد احتمالية لتفاعل تبادلي (Cross-sensitivity) بنسبة تصل إلى 10%. يجب إيقاف الدواء فوراً في حال حدوث رد فعل تحسسي.
• الإسهال المرتبط بالمطثية العسيرة (Clostridioides difficile-associated diarrhea - CDAD): قد يؤدي استخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف إلى تغيير الفلورا الطبيعية للقولون، مما يسمح بفرط نمو بكتيريا C. difficile وإفراز سمومها، وتتراوح شدة الإصابة من إسهال خفيف إلى التهاب قولون قاتل.
• خطر تطور البكتيريا المقاومة: وصف الدواء في حالة عدم وجود عدوى بكتيرية مؤكدة أو قوية الاشتباه يزيد من خطر تطور البكتيريا المقاومة للعقار.
• التهاب السحايا: تشير بعض المصادر (FDA Label) إلى أنه في حالة الاشتباه بالتهاب السحايا أو توثيقه، يجب استخدام مضاد حيوي بديل ذو فعالية سريرية مؤكدة في هذا الوضع، نظراً لأن نفاذية الدواء للحاجز الدموي الدماغي قد تكون غير كافية أو غير مؤكدة الفعالية في جميع الحالات للبالغين، بينما تشير مصادر أخرى (المملكة المتحدة/الاتحاد الأوروبي) إلى استخدامه في التهاب السحايا عند الأطفال.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط الحساسية (Hypersensitivity) المعروفة لمادة Cefepime.
• فرط الحساسية لمجموعة السيفالوسبورين (Cephalosporin class).
• فرط الحساسية للبنسلينات (Penicillins) أو غيرها من المضادات الحيوية من نوع بيتا-لاكتام (Beta-lactam antibiotics).
• المحاليل التي تحتوي على الدكستروز (Dextrose) ممنوعة للمرضى الذين لديهم حساسية معروفة للذرة أو منتجات الذرة.

3. الأعراض الجانبية

تم رصد الأعراض التالية بنسب شيوع مختلفة، وهي مرتبة حسب الشيوع:

أ. شائعة جداً (≥ 10%)

• فحوصات الدم: اختبار كومبس الإيجابي (Positive Coombs’ test) بدون انحلال دم (يصل إلى 16.2%).

ب. شائعة (1% إلى < 10%)

• موضع الحقن: تفاعلات موضعية (3%)، التهاب الوريد (Phlebitis) (1.3%)، ألم أو التهاب.
• الجهاز الهضمي: إسهال، غثيان، قيء.
• الجلد: طفح جلدي (Rash) (1.1% إلى 4% حسب الجرعة)، حكة (Pruritus).
• فحوصات الدم: نقص الفوسفور، ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT, AST)، زيادة الحمضات (Eosinophils)، اضطراب زمن البروثرومبين (PT, PTT).

ج. غير شائعة (< 1%)

• الجهاز العصبي: صداع، حمى.
• الجهاز الهضمي: التهاب القولون (بما في ذلك التهاب القولون الغشائي الكاذب)، داء المبيضات الفموي (Oral moniliasis).
• الجلد: شرى (Urticaria).
• الجهاز التناسلي: التهاب المهبل.

د. نادرة أو غير محددة التواتر (تم الإبلاغ عنها)

• الجهاز العصبي: اعتلال دماغي، نوبات صرع، رمع عضلي، هلوسة، غيبوبة.
• الدم: قلة العدلات (Neutropenia)، ندرة المحببات (Agranulocytosis)، قلة الصفيحات (Thrombocytopenia)، فقر دم انحلالي.
• تفاعلات فرط الحساسية: صدمة الحساسية (Anaphylaxis)، متلازمة ستيفنز جونسون، انحلال البشرة السمي.

4. التداخلات الدوائية

• الأمينوغليكوزيدات (Aminoglycosides): يزيد الاستخدام المتزامن من خطر التسمم الكلوي (Nephrotoxicity) والتسمم السمعي (Ototoxicity). يجب مراقبة وظائف الكلى بدقة.
• مدرات البول القوية (مثل Furosemide): قد تزيد من خطر التسمم الكلوي عند استخدامها مع السيفالوسبورينات.
• التداخلات المخبرية:
  • اختبار الجلوكوز في البول: قد يعطي نتيجة إيجابية كاذبة عند استخدام محاليل النحاس (مثل Clinitest). يُنصح باستخدام اختبارات تعتمد على الإنزيمات (Glucose oxidase).
  • اختبار كومبس (Coombs’ test): قد يعطي نتيجة إيجابية كاذبة.

5. فئات خاصة

• الحمل (Pregnancy): يصنف ضمن الفئة B. الدراسات على الحيوانات لم تظهر أضراراً للجنين، لكن لا توجد دراسات كافية ومضبوطة على النساء الحوامل. يستخدم فقط عند الضرورة القصوى.
• الرضاعة (Nursing Mothers): يُفرز الدواء في حليب الأم بتركيزات منخفضة جداً (حوالي 0.5 ميكروغرام/مل). يجب توخي الحذر عند إعطائه للمرضع.
• كبار السن (Geriatric Use): كبار السن أكثر عرضة لانخفاض وظائف الكلى، مما يزيد خطر التسمم الدوائي والأعراض العصبية. يجب تعديل الجرعة بناءً على تصفية الكرياتينين.
• الأطفال: أثبتت الدراسات سلامته وفعاليته للأطفال من عمر شهرين حتى 16 سنة. لا ينصح به للأطفال أقل من شهرين لعدم كفاية البيانات.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: Cefepime هو مضاد حيوي قاتل للبكتيريا (Bactericidal) يعمل عن طريق تثبيط تصنيع الجدار الخلوي البكتيري من خلال الارتباط التساهمي ببروتينات ربط البنسلين (PBPs). في البكتيريا سالبة الغرام، يستهدف بشكل أساسي PBP3، ولديه ألفة إضافية لـ PBP2 في البكتيريا المعوية، وPBP2 وPBP3 في Pseudomonas aeruginosa.
• الخصائص الفريدة: يتميز بكونه مركب "ثنائي الشحنة" (Zwitterion)، مما يسمح له باختراق الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الغرام بسرعة عالية، كما أنه مقاوم للتحلل بواسطة العديد من إنزيمات بيتا-لاكتاماز.
• مؤشر الفعالية (PK/PD Index): العامل الأساسي الذي يحدد فعالية الدواء هو الوقت الذي يبقى فيه تركيز الدواء الحر (غير المرتبط بالبروتين) أعلى من الحد الأدنى للتركيز المثبط للبكتيريا (%fT > MIC).

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics) ADME

• الامتصاص (Absorption):
  • يتم امتصاصه بالكامل بعد الحقن العضلي (IM).
  • الحركية الدوائية خطية (Linear pharmacokinetics) في الجرعات من 250 ملغ إلى 2 جم.
• التوزيع (Distribution):
  • يبلغ حجم التوزيع (Vd) في الحالة المستقرة حوالي 18.0 ± 2.0 لتر (حوالي 0.2-0.3 لتر/كغ في البالغين والأطفال).
  • ارتباطه ببروتينات البلازما منخفض، حوالي 20%، ولا يعتمد على تركيز الدواء.
  • ينتشر بشكل جيد في سوائل وأنسجة الجسم المختلفة مثل البول، الصفراء، السائل البريتوني، الغشاء المخاطي القصبي، البروستاتا، والزائدة الدودية.
  • اختراقه للسائل الدماغي الشوكي (CSF) يكون منخفضاً، لكنه يزداد في حالة التهاب السحايا.
• الأيض (Metabolism):
  • يتم استقلابه بشكل طفيف جداً في الكبد. يتحول أقل من 1% من الجرعة إلى N-methylpyrrolidine (NMP)، وحوالي 6.8% إلى NMP-N-oxide، و2.5% إلى إبيمير للسيفيبيم.
• الإخراج (Elimination):
  • يتم إخراجه بشكل رئيسي عن طريق الكلى (Renal Excretion) عن طريق الترشيح الكبيبي.
  • يتم استعادة حوالي 85% من الجرعة في البول كدواء غير متغير.
  • فترة نصف العمر (Half-life) في البالغين ذوي وظائف الكلى الطبيعية هي حوالي 2 ساعة (2 ± 0.3 ساعة).
  • تزداد فترة نصف العمر بشكل ملحوظ في مرضى الفشل الكلوي (تصل إلى 13.5 ساعة في مرضى غسيل الكلى، و19 ساعة في الغسيل البريتوني).