ميروبينيم (Meropenem)

ملخص

• ميروبينيم هو مضاد حيوي واسع الطيف من فئة "الكاربابينيم" يعمل كمبيد للجراثيم عبر تثبيط جدار الخلية البكتيرية.
• يُستخدم لعلاج التهابات الجلد المعقدة، العدوى داخل البطن، والتهاب السحايا البكتيري (للأطفال فوق 3 أشهر).
• يتوفر كحقن وريدي بتركيزات 500 ملغ و1 غرام، وجرعته المعتادة للبالغين تتراوح بين 500 ملغ و1 غرام كل 8 ساعات.
• يتميز باستقراره الكيميائي ضد إنزيمات الكلى البشرية، مما يغني عن الحاجة لإعطائه مع مثبطات إنزيمية.
• يُحظر استخدامه مع دواء "حمض الفالبرويك" لتسببه في خفض تركيزه بالدم وزيادة خطر نوبات الصرع.
• يجب تعديل الجرعات بدقة للمرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكلى لتجنب السمية وتراكم الدواء.
• تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع، الغثيان، الإسهال، والطفح الجلدي، مع ضرورة مراقبة وظائف الكبد.
• يُطرح الدواء بشكل أساسي عن طريق الكلى، حيث تخرج 70% من الجرعة في البول دون تغيير خلال 12 ساعة.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Meropenem؟

الميروبينيم هو مضاد حيوي واسع الطيف ينتمي إلى فئة "الكاربابينيم" (Carbapenem) من المضادات الحيوية بيتا لاكتام (Beta-lactam). يعمل الدواء كمبيد للجراثيم (Bactericidal) عن طريق تثبيط تخليق جدار الخلية البكتيرية، حيث يخترق جدار الخلية ويرتبط ببروتينات ربط البنسلين (PBPs) مما يؤدي إلى موت البكتيريا. يتميز الميروبينيم باستقراره ضد التحلل بواسطة إنزيم "ديهيدروببتيداز-1" (DHP-1) الموجود في الكلى البشرية، وبالتالي لا يتطلب إعطاؤه مع مثبط لهذا الإنزيم (مثل سيلاستاتين) كما هو الحال مع دواء إيميبينيم.

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

يتوفر الدواء بعدة أسماء تجارية عالمية ومحلية، منها:

• Merrem IV (في الولايات المتحدة وكندا).
• Meronem (في المملكة المتحدة، الاتحاد الأوروبي، والعديد من الدول الأخرى).
• Optinem (اسم تجاري آخر في الاتحاد الأوروبي).
• Vabomere (اسم تجاري لمزيج الميروبينيم مع فابورباكتام).
• يتوفر أيضًا كدواء جنيس تحت الاسم العلمي Meropenem for Injection.

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الميروبينيم عادةً كمسحوق معقم للحل للحقن أو التسريب الوريدي (Powder for Solution for Injection or Infusion).

• التركيزات:
  • قوارير (Vials) بتركيز 500 ملغ.
  • قوارير (Vials) بتركيز 1 غرام.
• الوصف الفيزيائي: مسحوق بلوري أبيض إلى أصفر شاحب.
• ملاحظة: تحتوي التركيبة عادة على كربونات الصوديوم (Sodium Carbonate) كمادة مساعدة.

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

وفقاً لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، يُستطب الميروبينيم لعلاج العدوى الناتجة عن الكائنات الدقيقة الحساسة في الحالات التالية:

• التهابات الجلد وتراكيبه المعقدة (cSSSI): للبالغين والأطفال بعمر 3 أشهر فأكثر. تشمل العدوى الناتجة عن Staphylococcus aureus (السلالات الحساسة للميثيسيلين)، Streptococcus pyogenes، Pseudomonas aeruginosa، Escherichia coli، وأنواع أخرى.
• العدوى داخل البطن المعقدة (cIAI): للبالغين والأطفال (بما في ذلك الرضع دون 3 أشهر حسب بعض التحديثات، ولكن الاستخدام الأساسي للأطفال أكبر من 3 أشهر) لعلاج التهاب الزائدة الدودية المعقد والتهاب الصفاق (Peritonitis).
• التهاب السحايا البكتيري (Bacterial Meningitis): للأطفال بعمر 3 أشهر فأكثر فقط. (يُستخدم لعلاج Haemophilus influenzae، Neisseria meningitidis، و Streptococcus pneumoniae الحساسة للبنسلين).

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

نطاق الاستخدام في الاتحاد الأوروبي والمملكة المتحدة أوسع ويشمل:

• الالتهاب الرئوي الشديد (بما في ذلك الالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفى والمرتبط بأجهزة التنفس الصناعي).
• العدوى القصبية الرئوية في التليف الكيسي (Cystic Fibrosis).
• التهابات المسالك البولية المعقدة.
• العدوى داخل البطن المعقدة.
• التهابات أثناء وبعد الولادة (Intra- and post-partum infections).
• التهابات الجلد والأنسجة الرخوة المعقدة.
• التهاب السحايا البكتيري الحاد (للبالغين والأطفال).
• علاج مرضى قلة العدلات الحموية (Febrile Neutropenia) المشتبه في إصابتهم بعدوى بكتيرية.

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

يستخدم الدواء في ممارسات سريرية أخرى بناءً على الأدلة العلمية، مثل:

• تجرثم الدم (Bacteremia) والإنتان (Sepsis).
• قلة العدلات الحموية (Febrile Neutropenia) (في الولايات المتحدة، حيث أنه مصرح به في الاتحاد الأوروبي لهذا الغرض).
• التهاب العظم والمفاصل.
• الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع (Severe CAP).

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

أ. البالغين (وظائف كلى طبيعية):

• التهابات الجلد وتراكيبه (cSSSI): 500 ملغ كل 8 ساعات عن طريق التسريب الوريدي. (عند علاج عدوى P. aeruginosa يوصى بجرعة 1 غرام كل 8 ساعات).
• العدوى داخل البطن (cIAI): 1 غرام كل 8 ساعات.
• التهاب السحايا / التليف الكيسي / قلة العدلات الحموية (حسب بروتوكولات الاتحاد الأوروبي): 2 غرام كل 8 ساعات.
• مدة التسريب: يُعطى عادةً كتسريب وريدي (Infusion) على مدى 15 إلى 30 دقيقة. يمكن إعطاء جرعات تصل إلى 1 غرام كحقن وريدي سريع (Bolus) على مدى 3-5 دقائق (في البالغين).

ب. الأطفال (3 أشهر فأكثر):

• التهابات الجلد وتراكيبه: 10 ملغ/كغ كل 8 ساعات (الجرعة القصوى 500 ملغ).
• العدوى داخل البطن: 20 ملغ/كغ كل 8 ساعات (الجرعة القصوى 1 غرام).
• التهاب السحايا: 40 ملغ/كغ كل 8 ساعات (الجرعة القصوى 2 غرام).
• الأطفال بوزن أكبر من 50 كغ: يتم استخدام جرعات البالغين.

ج. تعديل الجرعة في القصور الكلوي (للبالغين): يعتمد التعديل على معدل تصفية الكرياتينين (CrCl):

• أكبر من 50 مل/دقيقة: الجرعة المعتادة كل 8 ساعات.
• 26 - 50 مل/دقيقة: الجرعة المعتادة كل 12 ساعة.
• 10 - 25 مل/دقيقة: نصف الجرعة المعتادة كل 12 ساعة.
• أقل من 10 مل/دقيقة: نصف الجرعة المعتادة كل 24 ساعة.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• التفاعلات التحسسية (Hypersensitivity): تم الإبلاغ عن تفاعلات فرط حساسية خطيرة ومميتة أحياناً (تأق) لدى المرضى الذين يتلقون علاجاً بمضادات بيتا لاكتام. يجب التأكد من عدم وجود تاريخ مرضي للتحسس تجاه البنسلينات، السيفالوسبورينات، أو الكاربابينيمات الأخرى قبل البدء بالعلاج.
• نوبات الصرع (Seizures): تم الإبلاغ عن حدوث نوبات صرع واضطرابات أخرى في الجهاز العصبي المركزي أثناء العلاج بالميروبينيم. يزداد هذا الخطر لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات في الجهاز العصبي المركزي (مثل آفات الدماغ أو تاريخ من النوبات) أو الذين يعانون من قصور كلوي دون تعديل الجرعة.
• إصابة الكبد الناجمة عن الدواء (Drug-induced liver injury - DILI): تشير تحديثات السلامة الحديثة (2024-2025) إلى خطر الإصابة بإصابة الكبد الناجمة عن الدواء، والتي قد تتراوح شدتها لتصل إلى فشل الكبد. يجب مراقبة وظائف الكبد عن كثب أثناء العلاج، وإذا ظهرت علامات إصابة كبدية شديدة، يجب التوقف عن استخدام الدواء.
• التفاعل مع حمض الفالبرويك (Valproic Acid): يقلل الميروبينيم من مستويات حمض الفالبرويك في الدم بشكل ملحوظ وسريع (بنسبة 60-100% خلال يومين)، مما قد يؤدي إلى انخفاضها إلى ما دون المستوى العلاجي وزيادة خطر حدوث نوبات الصرع المفاجئة. لا يُنصح باستخدام الميروبينيم للمرضى المستقرين على حمض الفالبرويك للسيطرة على النوبات.
• الإسهال المرتبط بالمطثية العسيرة (CDAD): قد يحدث إسهال يتراوح من خفيف إلى التهاب قولون مميت بسبب Clostridioides difficile مع استخدام المضادات الحيوية، بما في ذلك الميروبينيم. يجب تقييم هذا الاحتمال في أي مريض يعاني من الإسهال بعد استخدام المضاد الحيوي.
• القصور الكلوي: يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من انخفاض وظائف الكلى (تصفية الكرياتينين 50 مل/دقيقة أو أقل) لتجنب تراكم الدواء وزيادة خطر الآثار الجانبية، خاصة النوبات وقلة الصفيحات الدموية.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط الحساسية المعروف لأي من مكونات الدواء (ميروبينيم أو كربونات الصوديوم).
• فرط الحساسية المفرط (تفاعلات تأقية) تجاه أي أدوية أخرى من فئة مضادات البكتيريا بيتا لاكتام (مثل البنسلينات أو السيفالوسبورينات).

3. الأعراض الجانبية

بشكل عام، يعتبر الميروبينيم جيد التحمل، والأعراض الجانبية الأكثر شيوعاً (أقل من أو تساوي 2-3%) تشمل الصداع، الغثيان، الإمساك، الإسهال، فقر الدم، القيء، والطفح الجلدي.

• الجهاز الهضمي:
  • شائع (Common): إسهال، ألم بطني، غثيان، قيء.
  • غير شائع (Uncommon): التهاب القولون المرتبط بالمضادات الحيوية (المطثية العسيرة).
• الجلد والأنسجة تحت الجلد:
  • شائع: طفح جلدي، حكة (Pruritus).
  • غير شائع: شرى (Urticaria).
  • نادر/غير معروف: تفاعلات جلدية شديدة مثل انحلال البشرة السمي (TEN)، متلازمة ستيفنز جونسون (SJS)، والحمامى المتعددة الأشكال.
• الجهاز العصبي:
  • شائع: صداع.
  • غير شائع: مذل (Paresthesia)، نوبات صرع (Seizures)، إغماء.
  • غير معروف: تهيج، هذيان، هلوسة.
• الدم والجهاز الليمفاوي:
  • شائع: كثرة الصفيحات (Thrombocythemia)، زيادة الإنزيمات الكبدية (ALT, AST, ALP, LDH).
  • غير شائع: كثرة اليوزينيات (Eosinophilia)، قلة الصفيحات (Thrombocytopenia)، قلة الكريات البيض، قلة العدلات (Neutropenia).
  • نادر: ندرة المحببات (Agranulocytosis)، فقر الدم الانحلالي.
• اضطرابات عامة ومكان الحقن:
  • شائع: التهاب أو ألم في موقع الحقن.
  • غير شائع: التهاب الوريد الخثاري (Thrombophlebitis)، ألم في موقع الحقن.
• أخرى:
  • غير شائع: داء المبيضات الفموي أو المهبلي (Candidiasis).

4. التداخلات الدوائية

• البروبينسيد (Probenecid): ينافس الميروبينيم على الإفراز الأنبوبي النشط في الكلى، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الميروبينيم في الدم وإطالة عمر النصف له. لا يُنصح باستخدامهما معاً.
• حمض الفالبرويك (Valproic Acid): كما ذُكر في التحذيرات، يؤدي الميروبينيم إلى انخفاض حاد في مستويات الفالبرويك، مما يعرض المريض لخطر النوبات. هذا التداخل يعتبر خطيراً ويجب تجنبه.
• مضادات التخثر الفموية (مثل الوارفارين): قد تزيد المضادات الحيوية، بما في ذلك الميروبينيم، من تأثير مضادات التخثر (زيادة INR)، ربما بسبب تثبيط بكتيريا الأمعاء المنتجة لفيتامين K. يوصى بمراقبة INR بشكل متكرر.

5. فئات خاصة

• الحمل: لا توجد دراسات كافية ومضبوطة جيداً عند النساء الحوامل. الدراسات الحيوانية لم تظهر آثاراً ضارة مباشرة أو غير مباشرة، ولكن كإجراء وقائي، يفضل تجنب استخدامه إلا إذا كانت الفائدة تبرر المخاطر المحتملة (يُصنف أحياناً ضمن الفئة B في التصنيفات القديمة).
• الرضاعة الطبيعية: يُفرز الميروبينيم في حليب الثدي بكميات صغيرة جداً. يجب اتخاذ قرار إما بوقف الرضاعة أو وقف الدواء بناءً على أهمية الدواء للأم، مع مراعاة الفوائد الصحية للرضاعة واحتمالية حدوث آثار جانبية للرضيع (مثل الإسهال أو العدوى الفطرية).
• كبار السن: لا يلزم تعديل الجرعة لكبار السن إلا في حال وجود قصور كلوي (CrCl < 50 mL/min).
• الأطفال: معتمد للاستخدام في الأطفال بعمر 3 أشهر فأكثر. تم استخدامه في الرضع أقل من 3 أشهر (بما في ذلك الخدج) في دراسات الحرائك الدوائية والسلامة (خاصة لعدوى البطن المعقدة)، وأظهر تحملاً جيداً، لكنه لا يزال في بعض المناطق غير مرخص رسمياً لهذه الفئة العمرية أو يتم استخدامه بناءً على بروتوكولات خاصة.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: الميروبينيم هو مضاد حيوي مبيد للجراثيم (Bactericidal) يعمل عن طريق اختراق جدار الخلية البكتيرية والارتباط ببروتينات ربط البنسلين (PBPs). يؤدي هذا الارتباط إلى تثبيط تخليق الجدار الخلوي (Peptidoglycan synthesis)، مما يسبب ضعف الجدار وموت الخلية البكتيرية.
• الاستقرار: يتميز الميروبينيم باستقراره العالي ضد التحلل بواسطة معظم إنزيمات بيتا لاكتاماز (بما في ذلك البنسليناز والسيفالوسبوريناز) التي تفرزها البكتيريا موجبة وسالبة الغرام. والأهم من ذلك، أنه مستقر ضد إنزيم "ديهيدروببتيداز-1" (DHP-1) الكلوي البشري، لذا لا يحتاج إلى مثبط لهذا الإنزيم (مثل سيلاستاتين).
• العلاقة بين الحرائك والديناميكية (PK/PD): العامل الأهم لفعالية الميروبينيم هو الوقت الذي يظل فيه تركيز الدواء الحر أعلى من الحد الأدنى للتركيز المثبط (%fT > MIC). تشير الدراسات إلى أن الفعالية المثلى تتحقق عندما يتجاوز التركيز الحر قيمة MIC لحوالي 40% من الفترة الزمنية بين الجرعات.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)

• الامتصاص (Absorption):
  • يُعطى الميروبينيم عن طريق الحقن الوريدي (IV)، لذا فإن التوافر الحيوي هو 100%.
  • بعد تسريب وريدي لجرعة 1 غرام، تصل ذروة التركيز في البلازما (Cmax) إلى حوالي 49-60 ميكروغرام/مل.
• التوزيع (Distribution):
  • يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة منخفضة جداً (حوالي 2%).
  • يتوزع بشكل جيد في سوائل وأنسجة الجسم المختلفة، بما في ذلك الرئة، إفرازات الشعب الهوائية، الصفراء، السائل البريتوني، الأنسجة النسائية، والجلد.
  • يخترق السائل الدماغي الشوكي (CSF) بشكل جيد، خاصة في وجود التهاب السحايا، حيث تصل تركيزاته إلى مستويات علاجية.
  • حجم التوزيع (Vd) في البالغين يبلغ حوالي 15-21 لتر.
• الاستقلاب (Metabolism):
  • يخضع لعملية استقلاب محدودة (حوالي 20-28% من الجرعة) عن طريق التحلل المائي لحلقة البيتا لاكتام، مما ينتج عنه مستقلب غير فعال ميكروبيولوجياً (ICI 213689).
• الإخراج (Excretion):
  • يتم إخراج الميروبينيم بشكل أساسي عن طريق الكلى. حوالي 70% من الجرعة تخرج في البول دون تغيير خلال 12 ساعة.
  • يخضع الدواء لكل من الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي النشط.
  • فترة نصف العمر (Elimination half-life) في الأشخاص ذوي وظائف الكلى الطبيعية هي حوالي ساعة واحدة.
• في القصور الكلوي: يطول عمر النصف للدواء بشكل ملحوظ (يصل إلى 10 ساعات في الفشل الكلوي النهائي)، مما يستدعي تعديل الجرعة. يتم إزالة الميروبينيم ومستقلبه عن طريق غسيل الكلى (Hemodialysis).