ملخص
- دواء ميكسيليتين (Mexiletine) هو مضاد لاضطرابات النظم القلبي (الفئة 1B) يُؤخذ فموياً، ويعمل كمثبط لقنوات الصوديوم لتقليل استثارة عضلة القلب.
- يُستخدم طبياً لعلاج اضطرابات النظم البطينية المهددة للحياة، ومصرح به في أوروبا لعلاج التوتر العضلي، ويُستخدم أحياناً لآلام الأعصاب المزمنة.
- يحمل الدواء تحذيراً شديد الخطورة (صندوق أسود) بزيادة معدل الوفيات، وقد يسبب تسمماً كبدياً حاداً وتفاقماً لاضطرابات النظم بنسبة 10-15%.
- تشمل أعراضه الجانبية الشائعة جداً اضطرابات هضمية مثل الغثيان (حوالي 40%) واضطرابات في الجهاز العصبي المركزي كالدوار (حتى 26.4%).
- يتميز الدواء بتوافر حيوي فموي مرتفع (90%)، ويُستقلب في الكبد، وتتأثر سرعة التخلص منه بشكل كبير بمستوى حموضة أو قلوية البول.
- يُمنع إعطاؤه لمرضى الصدمة القلبية أو الإحصار القلبي الشديد، ويستوجب خفض الجرعات والمراقبة الدقيقة لمرضى القصور الكبدي والكلوي.
القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية
ما هو دواء Mexiletine؟
الميكسيليتين (Mexiletine Hydrochloride) هو دواء مضاد لاضطراب النظم القلبي (Antiarrhythmic agent) ينتمي إلى الفئة (Class IB). وهو يشبه في تركيبه الكيميائي دواء الليدوكائين (Lidocaine) ولكنه مخصص ومصمم ليُمتص بفعالية عند الاستخدام الفموي. يعمل الدواء كمخدر موضعي ومثبط لقنوات الصوديوم السريعة في خلايا عضلة القلب، مما يقلل من استثارة عضلة القلب وسرعة التوصيل الكهربائي فيها.
الأسماء التجارية (Brand Names)
- الولايات المتحدة الأمريكية: كان يُعرف بالاسم التجاري Mexitil (توقف إنتاجه كعلامة تجارية) ويتوفر حالياً كدواء جنيس (Generic) يحمل اسم المادة الفعالة Mexiletine Hydrochloride.
- مصر: يتوفر بالاسم التجاري ميكستيل (Mexitil) من إنتاج شركة بورنجر إنجلهايم، وميكسيليتيمب (Mexilitemp) من إنتاج شركة ماركيرل.
- المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي: يتوفر بالاسم التجاري ناموسكلا (Namuscla). كما تتوفر منه بدائل جنيسة (Generics).
الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة
يتوفر الدواء بشكل أساسي على هيئة كبسولات صلبة (Capsules) تؤخذ عن طريق الفم بالتركيزات التالية:
- 150 ملغ.
- 200 ملغ.
- 250 ملغ.
- 167 ملغ (خاص بالاسم التجاري Namuscla، وهو يعادل 200 ملغ من مكسيليتين هيدروكلوريد).
القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات
1. الاستخدامات المصرح بها من قبل (FDA-Approved)
علاج اضطرابات النظم البطينية الموثقة والمسببة لتهديد الحياة (Life-threatening ventricular arrhythmias)، مثل تسرع القلب البطيني المستمر (Sustained ventricular tachycardia).
2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الاوروبي
- علاج اضطرابات النظم البطينية المهددة للحياة.
- علاج أعراض التوتر العضلي (Myotonia) لدى المرضى البالغين المصابين باضطرابات التوتر العضلي غير الضموري (Non-dystrophic myotonic disorders) باستخدام العلامة التجارية (Namuscla).
3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)
يُستخدم الدواء أحياناً خارج النطاق المصرح به طبياً لعدة حالات بناءً على خصائصه كمثبط لقنوات الصوديوم، وتشمل:
- آلام الأعصاب المزمنة (Neuropathic pain): مثل اعتلال الأعصاب السكري (Diabetic neuropathy)، واعتلال الأعصاب المحيطية المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية.
- متلازمة كيو تي الطويلة من النوع الثالث (LQT3): حيث أظهر فعالية في تقصير فترة QT في هذا النوع الجيني المحدد.
- احمرار الأطراف المؤلم (Primary erythromelalgia): وهو مرض وراثي نادر يسبب ألماً حارقاً في الأطراف.
- الصداع المزمن اليومي المستعصي.
4. الجرعة وطريقة الاستخدام
- لاضطرابات النظم البطينية (للبالغين): الجرعة الأولية المعتادة هي 200 ملغ كل 8 ساعات. للسيطرة السريعة، يمكن إعطاء جرعة تحميل 400 ملغ تليها 200 ملغ كل 8 ساعات. تتراوح جرعة المداومة عادةً بين 200 إلى 300 ملغ كل 8 ساعات. يمكن زيادتها بحد أقصى إلى 1200 ملغ في اليوم. يجب أن يمر يومان إلى ثلاثة أيام على الأقل بين تعديلات الجرعات.
- لعلاج التوتر العضلي Myotonia (كدواء Namuscla): الجرعة الابتدائية 167 ملغ يومياً (كبسولة واحدة). بعد أسبوع يمكن زيادتها إلى 333 ملغ يومياً (كبسولتين مقسمة)، ثم إلى 500 ملغ يومياً كحد أقصى (3 كبسولات) بناءً على الاستجابة.
- طريقة الاستخدام: يجب تناول الكبسولات مع الطعام أو مع مضاد للحموضة لتقليل اضطرابات المعدة المزعجة المرافقة للدواء.
- القصور الكلوي: إذا كانت تصفية الكرياتينين أقل من 10 مل/دقيقة، تُعطى 50-75% من الجرعة المعتادة (في أمريكا). (لا يُنصح باستخدامه في القصور الكلوي الشديد في توصيات أوروبا).
- القصور الكبدي: يُعطى 25-30% من الجرعة المعتادة، ويجب المتابعة بحذر شديد. لا يُنصح باستخدامه في القصور الكبدي الشديد.
القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام
1. تحذيرات واحتياطات هامة
- تحذير الصندوق الأسود (Black Box Warning) للوفيات: بناءً على تجربة (CAST)، لوحظت زيادة في معدل الوفيات أو السكتات القلبية لدى المرضى الذين استخدموا بعض مضادات اضطراب النظم بعد نوبة قلبية. ورغم عدم القطع بانطباق ذلك على المكسيليتين، يوصى بشدة حصر استخدامه فقط للحالات البطينية المهددة للحياة.
- تحذير إصابة الكبد الحادة (Hepatotoxicity): قد يسبب أضراراً بالغة في الكبد تصل إلى نخر كبدي (Hepatic necrosis). يجب مراقبة إنزيمات الكبد بانتظام.
- متلازمة DRESS: قد يتسبب الدواء في تفاعل دوائي خطير يشمل كثرة اليوزينيات والأعراض الجهازية (طفح جلدي شديد، حمى، تضخم الغدد الليمفاوية، ومشاكل في الأعضاء). يجب إيقاف الدواء فوراً عند الاشتباه بها.
- تفاقم اضطراب النظم (Proarrhythmic): قد يؤدي الدواء إلى زيادة سوء اضطرابات القلب أو ظهور اضطرابات جديدة بنسبة تصل إلى 10-15% من المرضى.
- قصور القلب الاحتقاني وانخفاض ضغط الدم: يثبط الدواء انقباض عضلة القلب، مما قد يزيد هذه الحالات سوءاً.
- تأثيرات دموية (Blood Dyscrasias): سُجلت حالات من نقص كريات الدم البيضاء، ندرة المحببات (Agranulocytosis)، ونقص الصفائح الدموية.
- حموضة البول (Urinary pH): التغيرات الكبيرة في حموضة البول (بسبب أدوية أخرى أو حمية غذائية) تؤثر بشكل كبير على تخلص الجسم من الدواء؛ حيث أن البول القاعدي يُبطئ الإخراج، بينما البول الحامضي يُسرّعه.
2. موانع الاستعمال (Contraindications)
- الصدمة القلبية (Cardiogenic shock).
- الإحصار الأذيني البطيني (AV block) من الدرجة الثانية أو الثالثة، في حال عدم وجود جهاز تنظيم ضربات القلب (Pacemaker).
- فرط الحساسية للمكسيليتين أو للمخدرات الموضعية من نوع الأميد (Amide-type).
3. الأعراض الجانبية
- شائعة جداً (> 10%):
- الجهاز الهضمي: غثيان وقيء وحرقة في المعدة (حوالي 40%)، ألم في البطن (12%).
- الجهاز العصبي المركزي: دوار أو دوخة (18.9-26.4%)، رعشة (13.2%)، أرق (12%).
- شائعة (1% إلى 10%):
- الجهاز العصبي المركزي: صعوبة التنسيق الحركي والاختلاج (9.7%)، عصبية (5%)، تغيرات في عادات النوم (7.1%)، إرهاق (3.8%)، تنميل/خدر (2.4%)، صداع (5.7%)، ارتباك، اكتئاب.
- القلب والأوعية الدموية: خفقان (4.3%)، ألم في الصدر (2.6%)، ذبحة صدرية (1.7%)، زيادة في نوبات عدم انتظام ضربات القلب (1-2.7%)، انخفاض ضغط الدم، تسرع القلب، تورد الوجه.
- الجهاز الهضمي: إسهال (5.2%)، إمساك (4%)، تغيرات في الشهية (2.6%)، جفاف الفم (2.8%).
- أجهزة أخرى: تشوش الرؤية (5.7%)، طفح جلدي (4.2%)، ضيق تنفس (3.3%)، آلام المفاصل (1.7%)، حمى (1.2%)، رأرأة العين، طنين الأذن، حب الشباب.
- غير شائعة أو نادرة (< 1%):
- إغماء، احتباس السوائل، فقدان الذاكرة القصير، نوبات صرع، بطء ضربات القلب، تليف رئوي، فشل كبدي، متلازمة ستيفنز جونسون، صعوبة البلع، ونزيف الجهاز الهضمي العلوي.
4. التداخلات الدوائية
- مثبطات إنزيمات (CYP1A2 و CYP2D6): مثل فلوفوكسامين، سيبروفلوكساسين، بروبافينون، كينيدين، دولوكستين، باروكستين؛ تزيد بشكل كبير من مستويات المكسيليتين في الدم وخطر سميته.
- محفزات إنزيمات الكبد: مثل ريفامبين، فينيتوين، الفينوباربيتال، وتدخين التبغ؛ تزيد من تكسير المكسيليتين وتقلل من فعاليته بشكل كبير.
- الأدوية المسببة لاستطالة فترة (QT): يمنع استخدامها مع المكسيليتين (مثل بيموزيد، أميودارون، دوفيتيليد، سوتالول، هالوپيريدول) لتجنب حدوث اضطراب النظم المميت Torsades de pointes.
- ركائز إنزيم (CYP1A2): يثبط المكسيليتين هذا الإنزيم بقوة، مما يرفع من مستويات أدوية مثل الثيوفيلين (Theophylline)، الكافيين (Caffeine)، تيزانيدين، وميلاتونين، وقد يسبب تسمماً بها.
- الأدوية المغيرة لحموضة البول: مثل بيكربونات الصوديوم أو أسيتوزولاميد، والتي تجعل البول قاعدياً وتؤدي إلى تراكم الدواء في الجسم.
- أدوية الجهاز الهضمي: المسكنات الأفيونية والأتروبين تؤخر امتصاص الدواء، بينما ميتوكلوبراميد يُسرّع امتصاصه.
5. فئات خاصة
- الحمل: يُصنف ضمن الفئة (C). لا توجد دراسات بشرية كافية تثبت أمانه المطلق، ويُستخدم فقط إذا كانت الفائدة المرجوة تفوق الخطر المحتمل على الجنين.
- الرضاعة: يُفرز الدواء في حليب الأم بتركيزات مشابهة لتركيزه في بلازما الدم. يجب اتخاذ قرار إما بإيقاف الرضاعة أو إيقاف الدواء.
- الأطفال: لم يتم إثبات سلامته وفعاليته بشكل رسمي لدى الأطفال.
- كبار السن: لا توجد حاجة لتعديل الجرعة إذا كانت وظائف الكلى والكبد طبيعية.
القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية
1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)
- يُصنف المكسيليتين كمضاد لاضطراب النظم من الفئة 1B (Class IB Antiarrhythmic)، وله خصائص تخدير موضعي مماثلة لليدوكائين.
- آلية عمله الأساسية تتمثل في تثبيط قنوات الصوديوم السريعة (Voltage-gated sodium channels) أثناء المرحلة صفر (Phase 0) من جهد الفعل القلبي. يؤدي هذا التثبيط إلى تقليل معدل ارتفاع جهد الفعل وسرعة التوصيل، وبالتالي استقرار غشاء الخلية القلبية.
- يقلل من فترة الجموح الفعالة (Effective Refractory Period - ERP) في ألياف بوركينجي، ولكن بمقدار أقل من الانخفاض الذي يحدثه في مدة جهد الفعل (Action Potential Duration - APD)، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة نسبة (ERP/APD)، وهذا هو جوهر تأثيره في منع اضطراب النظم.
- يتميز بحركيات سريعة في الارتباط والانفصال (Fast onset and offset kinetics)؛ حيث يكون تأثيره ضعيفاً أو معدوماً عند معدلات ضربات القلب البطيئة، وتزداد قوة تثبيطه للقنوات كلما زادت سرعة ضربات القلب (Use-dependent block).
- في حالات القلب السليمة، لا يمتلك الدواء تأثيراً كبيراً على توليد النبضات ولا يسبب إطالة في فترات (QRS) أو (QT) في تخطيط القلب الكهربائي (ECG)، ولا يؤثر بشكل كبير على ضغط الدم أو وظيفة البطين الأيسر.
2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)
- الامتصاص (Absorption): يُمتص المكسيليتين بشكل جيد جداً وسريع من الجهاز الهضمي، حيث يصل التوافر الحيوي (Bioavailability) إلى حوالي 90%. على عكس الليدوكائين، يتميز المكسيليتين بأن تكسيره الأولي في الكبد (First-pass metabolism) منخفض جداً، مما يجعله فعالاً عند أخذه فموياً. يصل إلى أعلى تركيز في بلازما الدم خلال ساعتين إلى 3 ساعات.
- التوزيع (Distribution): يتمتع الدواء بحجم توزيع كبير يتراوح بين 5 إلى 10 لتر/كغ، مما يعني أنه ينتشر ويتوزع بشكل واسع وعميق في أنسجة الجسم المختلفة. يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة تتراوح بين 50% إلى 60%. يعبر الدواء حاجز المشيمة وينتشر في حليب الأم. النطاق العلاجي الفعال في الدم يتراوح بين 0.5 إلى 2 ميكروغرام/مل، وتزداد الأعراض الجانبية العصبية بشدة إذا تجاوز التركيز 2 ميكروغرام/مل.
- الاستقلاب (Metabolism): يُستقلب بشكل رئيسي ومكثف في الكبد (بنسبة 90%) عبر إنزيمات السيتوكروم P450، وتحديداً إنزيم (CYP2D6) كمسار رئيسي، وإنزيم (CYP1A2) كمسار جزئي. عمليات الأيض تنتج مستقلبات غير فعالة مثل (p-hydroxymexiletine) وغيرها، ولا يوجد سوى مستقلب واحد (N-methylmexiletine) يمتلك نشاطاً دوائياً ضعيفاً جداً يقل عن 20% من فاعلية الدواء الأصلي.
- الإطراح (Excretion): تبلغ فترة نصف العمر للإطراح (Elimination Half-life) عند البالغين الأصحاء من 10 إلى 14 ساعة، ولكن هذه الفترة قد تطول لتصل إلى 25 ساعة في حالات القصور الكبدي الشديد. يُخرج حوالي 10% إلى 15% من الدواء دون تغيير عبر الكلى في البول. وتتأثر سرعة الإخراج بشكل مباشر بحموضة البول؛ فالبول الحامضي يسرّع الإخراج، بينما البول القاعدي يُبطئه. الدواء لا يمكن إزالته بكفاءة عن طريق الغسيل الكلوي (Hemodialysis) أو الغسيل البريتوني.