إندوميثاسين (Indomethacin)

ملخص

دواء إندوميثاسين (Indomethacin)، هو مضاد التهاب غير ستيرويدي قوي يُستخدم للحالات الشديدة التي لا تستجيب للمسكنات البسيطة.

• يتوفر الدواء بأشكال متعددة (كبسولات، تحاميل، حقن) بتركيزات مثل 25 ملغ و 75 ملغ، ويُمتص حيوياً بنسبة 100%.
• يُصرح باستخدامه لعلاج التهابات المفاصل (الروماتويدي، النقرسي، الفصال العظمي) ولإغلاق القناة الشريانية لدى الأطفال الخدج.
• يحمل تحذيراً طبياً شديداً (Boxed Warning) لاحتمالية تسببه بجلطات قلبية، وسكتات دماغية، وتقرحات أو نزيف في الجهاز الهضمي.
• يُمنع استخدامه تماماً لمرضى جراحات القلب المفتوح (CABG)، ومرضى القرحة النشطة، والحوامل في الثلث الأخير.
• يتداخل الدواء سلبياً مع مضادات التخثر وأدوية الضغط ومدرات البول، ويبلغ متوسط نصف عمره بالجسم حوالي 4.5 ساعات.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Indomethacin (إندوميثاسين)؟

إندوميثاسين هو دواء ينتمي إلى فئة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، وهو مشتق من الإندول (indole derivative). يعمل الدواء كمثبط قوي وغير انتقائي لإنزيم الأكسدة الحلقية (Cyclooxygenase - COX)، بنوعيه COX-1 وCOX-2. تثبيط هذا الإنزيم يمنع تكوين البروستاغلاندين (Prostaglandins)، وهي مواد كيميائية في الجسم مسؤولة عن التسبب في الألم، والالتهاب، والحمى. يتميز إندوميثاسين بخصائص مسكنة للألم، خافضة للحرارة، ومضادة للالتهاب. وعلى عكس بعض المسكنات الأخرى، فإن إندوميثاسين ليس مسكناً بسيطاً، ويجب استخدامه في الحالات التي لا تستجيب للتدابير التحفظية الأقل قوة نظراً لاحتمالية حدوث آثار جانبية.

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

تختلف الأسماء التجارية للدواء حسب الدولة والشركة المصنعة، ومن أشهرها:

• في الولايات المتحدة: Indocin, Indocin SR, Tivorbex.
• في المملكة المتحدة وأوروبا ودول أخرى: Indocid (إندوسيد), Elmetacin, Pardelprin, Indocollyre (قطرات للعين), Rheumacin LA, Flexin Continus, Arthrexin, Indom.
• أسماء أخرى: Indomet (إندوميت), Metindol, Liometacen.

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر إندوميثاسين بعدة أشكال لتناسب الاحتياجات العلاجية المختلفة:

• كبسولات فموية (Immediate-Release Capsules): بتركيزات 25 ملغ و50 ملغ.
• كبسولات ممتدة المفعول (Extended-Release Capsules): بتركيز 75 ملغ (تُعرف بأسماء مثل Indocin SR).
• معلق فموي (Oral Suspension): بتركيز 25 ملغ لكل 5 مل.
• تحاميل (لبوس) شرجية (Suppositories): بتركيزات 50 ملغ و100 ملغ.
• حقن وريدية (Intravenous Injection): مسحوق مجفف للحل (lyophilized powder) بتركيز 1 ملغ (يستخدم عادة لحديثي الولادة).
• قطرات للعين (Ophthalmic Solution): بتركيز 0.1% (Indocollyre).
• مستحضرات موضعية: يتوفر في بعض الدول كجل (Gel) أو بخاخ (Spray) بتركيز 1%.

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام إندوميثاسين لعلاج الحالات التالية،:

• التهاب المفاصل الروماتويدي (Rheumatoid Arthritis): الحالات المتوسطة إلى الشديدة، بما في ذلك النوبات الحادة للمرض المزمن.
• التهاب الفقار القسطي (Ankylosing Spondylitis): الحالات المتوسطة إلى الشديدة.
• الفصال العظمي (Osteoarthritis): الحالات المتوسطة إلى الشديدة.
• ألم الكتف الحاد: الناتج عن التهاب الجراب (Bursitis) أو التهاب الأوتار (Tendinitis).
• التهاب المفاصل النقرسي الحاد (Acute Gouty Arthritis).
• القناة الشريانية السالكة (Patent Ductus Arteriosus - PDA): يُستخدم الشكل الوريدي (IV) فقط لإغلاق القناة الشريانية السالكة المؤثرة ديناميكياً لدى الأطفال الخدج (ناقصي الوزن 500-1750 جم).

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

تتشابه الاستخدامات في أوروبا مع الولايات المتحدة، وتشمل،:

• التهاب المفاصل الروماتويدي، الفصال العظمي، والتهاب الفقار القسطي.
• الاضطرابات العضلية الهيكلية الحادة.
• أمراض المفصل التنكسية في الورك.
• ألم أسفل الظهر (Low back pain).
• عسر الطمث الأولي (Primary Dysmenorrhoea): لعلاج الألم والأعراض المصاحبة.
• الألم والالتهاب والوذمة بعد العمليات الجراحية العظمية (Orthopaedic procedures).

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

يستخدم الأطباء إندوميثاسين في حالات أخرى بناءً على الخبرة السريرية والدراسات، وتشمل:

• الصداع المستجيب للإندوميثاسين: مثل الصداع النصفي المستمر (Hemicrania Continua) والصداع النصفي الانتيابي (Paroxysmal Hemicrania)، حيث يُعتبر الاستجابة للإندوميثاسين معياراً تشخيصياً لهذه الحالات.
• الوقاية من التعظم المنتبذ (Heterotopic Ossification): بعد عمليات استبدال مفصل الورك الكلي.
• منع المخاض المبكر (Tocolysis): يستخدم لتثبيط انقباضات الرحم وتأخير الولادة المبكرة (استخدام قصير المدى).
• التهاب التامور (Pericarditis): يستخدم أحيانًا مع الكولشيسين لعلاج التهاب التامور المتكرر.
• الوقاية من التهاب البنكرياس بعد تنظير القنوات الصفراوية (Post-ERCP Pancreatitis): تشير الأدلة إلى أن إعطاء إندوميثاسين (غالباً عبر الشرج) قد يقلل من خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس بعد هذا الإجراء.
• علاج زيادة السائل الأمنيوسي (Polyhydramnios): حيث يقلل من إنتاج بول الجنين عبر تقليل تدفق الدم الكلوي للجنين.

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

يجب دائماً استخدام أقل جرعة فعالة لأقصر فترة زمنية ممكنة لتقليل المخاطر. ينصح بتناول الدواء مع الطعام أو الحليب أو مضادات الحموضة لتقليل تهيج المعدة.

• التهاب المفاصل (الروماتويدي، الفقار القسطي، الفصال العظمي):

  • الكبسولات العادية: 25 ملغ مرتين أو ثلاث مرات يومياً. يمكن زيادة الجرعة تدريجياً بمقدار 25-50 ملغ أسبوعياً حتى الوصول للاستجابة المطلوبة. الجرعة القصوى اليومية المعتادة هي 150-200 ملغ.
  • الكبسولات ممتدة المفعول (SR): 75 ملغ مرة أو مرتين يومياً.
  • ملاحظة: يمكن إعطاء جرعة تصل إلى 100 ملغ عند النوم للمرضى الذين يعانون من ألم ليلي شديد أو تيبس صباحي.

• ألم الكتف الحاد (التهاب الجراب/الأوتار):

  • 75-150 ملغ يومياً مقسمة على 3-4 جرعات لمدة 7-14 يوماً.

• نوبات النقرس الحادة (Acute Gout):

  • 50 ملغ ثلاث مرات يومياً حتى يصبح الألم محتملاً، ثم يتم خفض الجرعة تدريجياً حتى إيقاف الدواء. عادة ما تخف الأعراض خلال 2-4 ساعات ويختفي التورم في غضون 3-5 أيام. لا يُنصح باستخدام الكبسولات ممتدة المفعول لهذه الحالة.

• الصداع النصفي المستمر (Hemicrania Continua):

  • يبدأ بجرعة 25 ملغ ثلاث مرات يومياً (75 ملغ/يوم)، ويمكن زيادتها حتى 300 ملغ/يوم للسيطرة على الأعراض.

• عسر الطمث (Dysmenorrhoea) (استخدام المملكة المتحدة):

  • حتى 75 ملغ يومياً تبدأ مع بداية التشنجات أو النزيف وتستمر طالما استمرت الأعراض.

• القناة الشريانية السالكة (PDA) عند الخدج (حقن وريدي):

  • يعتمد البروتوكول على عمر الرضيع عند الجرعة الأولى. يتكون الكورس العلاجي عادة من 3 جرعات تُعطى بفاصل 12-24 ساعة:
    • العمر < 48 ساعة: الجرعة الأولى 0.2 ملغ/كغ، الثانية 0.1 ملغ/كغ، الثالثة 0.1 ملغ/كغ.
    • العمر 2-7 أيام: الجرعة الأولى 0.2 ملغ/كغ، الثانية 0.2 ملغ/كغ، الثالثة 0.2 ملغ/كغ.
    • العمر > 7 أيام: الجرعة الأولى 0.2 ملغ/كغ، الثانية 0.25 ملغ/كغ، الثالثة 0.25 ملغ/كغ.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

يحمل الدواء "تحذيراً بداخل إطار أسود" (Boxed Warning) من هيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) نظراً للمخاطر الجسيمة التالية:

• مخاطر القلب والأوعية الدموية: تزيد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) بما فيها إندوميثاسين من خطر حدوث الجلطات القلبية الوعائية الخطيرة، واحتشاء عضلة القلب (Myocardial Infarction)، والسكتة الدماغية (Stroke)، والتي قد تكون مميتة. يزداد الخطر مع طول مدة الاستخدام، ويمنع استخدامه لتسكين الألم قبل أو بعد عمليات جراحة مجازة الشريان التاجي (CABG).
• مخاطر الجهاز الهضمي: يزيد الدواء من خطر حدوث نزيف، تقرح، وثقب في المعدة أو الأمعاء. كبار السن والمرضى الذين لديهم تاريخ سابق من القرحة الهضمية هم الأكثر عرضة للخطر.

تحذيرات أخرى:

• تأثيرات الجهاز العصبي المركزي: قد يسبب الصداع (شديد أحياناً)، الدوخة، والنعاس. يجب الحذر عند القيادة أو تشغيل الآلات. قد يؤدي إلى تفاقم الاكتئاب، الصرع، ومرض باركنسون.
• التسمم الكلوي: قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد إلى نخر الحليمات الكلوية (Renal papillary necrosis). يجب مراقبة وظائف الكلى خاصة لدى كبار السن، ومرضى فشل القلب، والذين يعانون من الجفاف.
• تفاعلات جلدية خطيرة: مثل متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) وتقشر الأنسجة المتموتة البشروية التسممي (TEN).
• إخفاء علامات العدوى: قد يخفي الدواء أعراض الحمى والالتهاب، مما يصعب تشخيص العدوى.
• تأثيرات بصرية: لوحظت ترسبات في القرنية واضطرابات في الشبكية لدى بعض المرضى مع الاستخدام المطول، لذا ينصح بفحص العين الدوري.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

يمنع استخدام إندوميثاسين في الحالات التالية:

• فرط الحساسية: المعروفة للإندوميثاسين أو أي من مكونات الدواء.
• حساسية الأسبرين (Aspirin Triad): المرضى الذين عانوا من نوبات الربو، الأرتيكاريا (الشرى)، أو تفاعلات تحسسية أخرى بعد تناول الأسبرين أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى.
• جراحة القلب (CABG): يمنع استخدامه لعلاج الألم المحيط بعملية زراعة الشريان التاجي.
• القرحة الهضمية النشطة: أو تاريخ من نزيف الجهاز الهضمي المتكرر.
• قصور القلب الحاد غير المنضبط.
• التحاميل الشرجية (Suppositories): تمنع في حال وجود تاريخ من التهاب المستقيم (Proctitis) أو النزيف الشرجي الحديث.
• الحقن الوريدية لحديثي الولادة: تمنع في حالات العدوى غير المعالجة، النزيف النشط (خاصة النزيف داخل الجمجمة أو الجهاز الهضمي)، نقص الصفائح الدموية، الاشتباه بالتهاب الأمعاء والقولون الناخر (Necrotizing Enterocolitis)، أو القصور الكلوي الكبير.

3. الأعراض الجانبية

تعتبر الآثار الجانبية للإندوميثاسين شائعة وتعتمد غالباً على الجرعة.

• الجهاز الهضمي (الأكثر شيوعاً):
  • شائع جداً (>10%) إلى شائع (1-10%): غثيان، عسر هضم (Dyspepsia)، ألم في البطن، حرقة، إسهال، إمساك.
  • أقل شيوعاً ولكن خطير: قرحة معدية أو معوية، نزيف الجهاز الهضمي، التهاب المعدة، التهاب البنكرياس.
• الجهاز العصبي المركزي (شائع جداً):
  • شائع جداً (>10%): صداع (قد يكون شديداً ومستمراً خاصة في الصباح).
  • شائع: دوخة، دوار (Vertigo)، نعاس، اكتئاب، تعب.
  • أقل شيوعاً: ارتباك، اضطرابات نفسية، تدهور الذاكرة، تفاقم الصرع أو باركنسون.
• القلب والأوعية الدموية:
  • غير محدد الشيوع: ارتفاع ضغط الدم، وذمة (تجمع سوائل)، فشل القلب الاحتقاني.
• الكلى:
  • ارتفاع البوتاسيوم في الدم (Hyperkalemia)، قصور كلوي، التهاب الكلية الخلالي.
• الدم:
  • نقص الكريات البيض، قلة الصفائح الدموية (Thrombocytopenia)، فقر دم (Anemia).
• الجلد:
  • طفح جلدي، حكة، تعرق، حساسية للضوء.
• العين والأذن:
  • طنين الأذن (Tinnitus)، عدم وضوح الرؤية، ترسبات قرنية (مع الاستخدام الطويل).

4. التداخلات الدوائية (Drug Interactions)

• مضادات التخثر (مثل Warfarin): يزيد إندوميثاسين من خطر النزيف بشكل تآزري، يجب مراقبة زمن البروثرومبين (INR) وعلامات النزيف.
• مدرات البول (مثل Furosemide, Thiazides): يقلل إندوميثاسين من فاعليتها في إدرار البول وخفض الضغط بسبب تثبيط البروستاجلاندين الكلوي.
• مدرات البول الحافظة للبوتاسيوم (Triamterene): يمنع الجمع بينهما لتجنب خطر الفشل الكلوي الحاد.
• أدوية الضغط (ACE Inhibitors, ARBs, Beta-blockers): يقلل إندوميثاسين من تأثيرها الخافض للضغط، ويزيد خطر الفشل الكلوي خاصة عند كبار السن أو من يعانون من الجفاف.
• الليثيوم (Lithium): يرفع إندوميثاسين مستوى الليثيوم في الدم (بتقليل إخراجه الكلوي) مما يزيد خطر التسمم.
• الميثوتريكسات (Methotrexate): يزيد من مستوياته وسميته.
• الديجوكسين (Digoxin): يزيد من مستواه في الدم ويزيد نصف عمره.
• السيكلوسبورين (Cyclosporine): زيادة خطر التسمم الكلوي.
• البروبينيسيد (Probenecid): يرفع مستوى إندوميثاسين في الدم، مما قد يتطلب خفض جرعة الإندوميثاسين.
• الأسبرين (Aspirin): لا ينصح بالاستخدام المتزامن لأنه يزيد من الآثار الجانبية ولا يزيد الفاعلية، كما قد يقلل الأسبرين من مستوى إندوميثاسين في الدم.

5. فئات خاصة

• الحمل:
  • الثلث الأول والثاني: يستخدم بحذر شديد وفقط إذا دعت الضرورة.
  • الثلث الثالث (بعد الأسبوع 30): يجب تجنبه لأنه يسبب الإغلاق المبكر للقناة الشريانية (Premature closure of fetal ductus arteriosus) ومشاكل كلوية للجنين (Oligohydramnios).
• الرضاعة الطبيعية: يُفرز في حليب الأم. توصي الشركات المصنعة بتجنبه، بينما تشير قواعد بيانات مثل LactMed إلى إمكانية استخدامه بحذر، ويفضل استخدام بدائل أكثر أماناً لحديثي الولادة والخدج.
• الأطفال: لم تثبت سلامته وفعاليته للأطفال دون سن 14 عاماً (للاستخدام الفموي والشرجي)، باستثناء الاستخدام الوريدي المخصص للخدج لعلاج القناة الشريانية السالكة.
• كبار السن: أكثر عرضة للأعراض الجانبية الخطيرة (نزيف الجهاز الهضمي، التأثيرات الكلوية، والتشوش الذهني). تم تصنيفه ضمن قائمة "Beers" للأدوية التي يجب استخدامها بحذر أو تجنبها لدى كبار السن.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: إندوميثاسين هو مثبط قوي وغير انتقائي لإنزيم الأكسدة الحلقية (COX-1 و COX-2). يؤدي هذا التثبيط إلى منع تكوين البروستاجلاندين من حمض الأراكيدونيك.
• التأثيرات: يمتلك خصائص مسكنة للألم، خافضة للحرارة، ومضادة للالتهاب.
• آليات إضافية: يثبط حركة الكريات البيض متعددة النوى (Polymorphonuclear leukocytes)، ويفكك الفسفرة المؤكسدة (uncouples oxidative phosphorylation)، مما يساهم في تأثيره المضاد للالتهاب.
• التأثير على الأوعية الدموية الدماغية: يسبب انقباضاً في الأوعية الدموية الدماغية (Cerebral vasoconstriction) ويقلل تدفق الدم للدماغ (CBF) بشكل ملحوظ وسريع، وهي خاصية تميزه عن غيره من المسكنات وتستخدم أحياناً لخفض الضغط داخل الجمجمة.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)

• الامتصاص (Absorption): يمتص بسرعة وبشكل شبه كامل (توافر حيوي 100%) بعد التناول الفموي. يصل التركيز الأقصى في البلازما خلال 0.5 إلى 2 ساعة. الطعام يؤخر الامتصاص ويقلل التركيز الأقصى قليلاً لكن لا يمنع الامتصاص الكلي. امتصاص التحاميل أسرع ولكن التوافر الحيوي أقل قليلاً (80-90%).
• التوزيع (Distribution): يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة عالية جداً (90-99%). يعبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) والمشيمة، ويصل إلى السائل الزليلي (Synovial fluid) بتركيزات فعالة. يفرز في حليب الأم.
• الأيض (Metabolism): يتم استقلابه في الكبد بشكل رئيسي عبر إنزيم CYP2C9. تشمل عمليات الأيض إزالة الميثيل (O-desmethylation) ونزع الأسيل (N-deacylation) والاقتران بحمض الجلوكورونيك (Glucuronidation). يخضع للدوران المعوي الكبدي (Enterohepatic circulation) بشكل ملحوظ. التباين الجيني في إنزيم CYP2C9 قد يؤثر على مستويات الدواء في الدم.
• الإخراج (Excretion): يفرز حوالي 60% من الجرعة في البول (بشكل نواتج أيضية وجزء قليل كدواء غير متغير)، و33% في البراز.
• نصف العمر (Half-life): يبلغ متوسط نصف العمر حوالي 4.5 ساعات (يتراوح بين 2.6 إلى 11.2 ساعة بسبب الدوران المعوي الكبدي). في الخدج وحديثي الولادة، يكون نصف العمر أطول بكثير (قد يصل إلى 20 ساعة أو أكثر) ويعتمد على الوزن والعمر.