إينوكسابارين (Enoxaparin)

ملخص

• إينوكسابارين (مثل كليكسان) هو دواء مضاد للتخثر يُعطى بالحقن (هيبارين منخفض الوزن الجزيئي)، يُستخدم للوقاية من الجلطات الدموية وعلاجها.
• الاستخدامات: يُستعمل للوقاية والعلاج من جلطات الأوردة العميقة، الانصمام الرئوي، ومضاعفات الذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب.
• الجرعة والإعطاء: يُحقن بشكل أساسي تحت الجلد بجرعات وقائية (مثل 40 ملغ يومياً) أو علاجية (1 ملغ/كغ كل 12 ساعة)، وتُعدل الجرعة لمرضى القصور الكلوي الشديد.
• التحذيرات: يحمل تحذيراً خطيراً (صندوق أسود) من خطر تكون أورام دموية شوكية عند التخدير النصفي، وقد يسبب نقص الصفائح الدموية (HIT).
• موانع الاستعمال: يُمنع إعطاؤه في حالات النزيف النشط، ويُحذر من استخدام العبوات متعددة الجرعات (المحتوية على كحول بنزيلي) لحديثي الولادة.
• التداخلات الدوائية: يرتفع خطر النزيف بشدة عند استخدامه متزامناً مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، الأسبرين، ومسيلات الدم الأخرى.
• آلية العمل: يثبط العامل العاشر لتخثر الدم (Anti-Xa) بانتقائية عالية، ويصل لأعلى تركيز في الدم خلال 4 ساعات، ويُطرح كلوياً بعمر نصف يبلغ 3 إلى 5 ساعات.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

ما هو دواء Enoxaparin؟

إينوكسابارين (Enoxaparin Sodium) هو دواء مضاد للتخثر (مميع للدم) ينتمي إلى فئة "الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي" (Low Molecular Weight Heparin - LMWH). تم استخلاصه من الهيبارين غير المجزأ (UFH) المستخرج من الغشاء المخاطي لأمعاء الخنازير. يتميز الإينوكسابارين عن الهيبارين العادي بأن له حركية دوائية يمكن التنبؤ بها بشكل أكبر، وسهولة في الاستخدام، كما أنه يقلل من الحاجة إلى المراقبة المخبرية المستمرة. يُستخدم الدواء بشكل واسع للوقاية من وعلاج اضطرابات الانصمام الخثاري (جلطات الدم).

الأسماء التجارية (Brand Names)

تتوفر المادة الفعالة تحت عدة أسماء تجارية في منطقة الشرق الأوسط (مثل مصر، السعودية، وسوريا وباقي دول المنطقة):

• كليكسان (Clexane): هو الاسم التجاري الأشهر والأكثر انتشاراً عالمياً وفي منطقة الشرق الأوسط (السعودية، مصر، وغيرها) وهو من إنتاج شركة سانوفي (Sanofi).
• في مصر: يتوفر بأسماء مثل كليكسان (Clexane)، إكسابين (Exapine)، ولوبارين (Lowparin).
• في السعودية: يتوفر كليكسان (Clexane)، وإينوكسا (Enoxa).
• عالمياً وفي بعض الدول العربية: قد يتوفر بأسماء أخرى مثل Lovenox (في أمريكا ولبنان)، و Inhixa (بديل حيوي مستخدم بكثرة في أوروبا)، و Enomex.

الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الإينوكسابارين كـ "محلول للحقن" (Solution for Injection) وعادة ما يكون المحلول صافياً وعديم اللون إلى أصفر باهت. يُعطى الدواء بشكل رئيسي كحقن تحت الجلد (Subcutaneous) أو كحقنة وريدية (IV bolus) في الحالات الحادة.

يأتي في شكلين رئيسيين للتركيز، ويتم التعبير عن الجرعة إما بالملليغرام (mg) أو بالوحدات الدولية المضادة للعامل العاشر (IU anti-Xa)، حيث أن 1 ملغ يعادل 100 وحدة دولية:

1. بتركيز 100 ملغ/مل (10000 وحدة دولية/مل):

   • سرنجات معبأة مسبقاً (جرعة مفردة):
     • 20 ملغ / 0.2 مل (2000 وحدة)
     • 30 ملغ / 0.3 مل (3000 وحدة)
     • 40 ملغ / 0.4 مل (4000 وحدة)
   • سرنجات معبأة مسبقاً ومدرجة (Graduated):
     • 60 ملغ / 0.6 مل (6000 وحدة)
     • 80 ملغ / 0.8 مل (8000 وحدة)
     • 100 ملغ / 1.0 مل (10,000 وحدة)
   • عبوات متعددة الجرعات (Multi-Dose Vials):
     • 300 ملغ / 3.0 مل (تحتوي على مادة حافظة وهي كحول البنزيل).

2. بتركيز 150 ملغ/مل:

   • سرنجات معبأة مسبقاً ومدرجة:
     • 120 ملغ / 0.8 مل (12,000 وحدة)
     • 150 ملغ / 1.0 مل (15,000 وحدة)

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA-Approved)

• الوقاية من تجلط الأوردة العميقة (DVT): للمرضى الذين يخضعون لجراحات البطن، أو جراحات استبدال مفصل الورك أو الركبة.
• الوقاية من تجلط الأوردة العميقة للمرضى الطبيين: الذين يعانون من تقييد شديد في الحركة بسبب أمراض حادة.
• علاج تجلط الأوردة العميقة الحاد (DVT): سواء كعلاج للمرضى المنومين في المستشفى (مع أو بدون الانصمام الرئوي PE)، أو علاج للمرضى الخارجيين (العيادات) لتجلط الأوردة العميقة بدون انصمام رئوي (يتم إعطاؤه بالتزامن مع الوارفارين).
• الوقاية من المضاعفات الإقفارية: في مرضى الذبحة الصدرية غير المستقرة (Unstable Angina) واحتشاء عضلة القلب بدون ارتفاع قطعية ST (NSTEMI)، بالتزامن مع الأسبرين.
• علاج احتشاء عضلة القلب الحاد مع ارتفاع قطعة ST (STEMI): سواء للمرضى الذين يتم علاجهم دوائياً أو الذين سيخضعون لاحقاً للتدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI).

2. الاستخدامات المصرح بها في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

تتطابق الاستخدامات في أوروبا والمملكة المتحدة بشكل كبير مع الـ FDA، ولكنها تنص صراحة على دواعٍ إضافية تشمل:

• الوقاية من تجلط الدم في الدورة الدموية خارج الجسم: أثناء جلسات غسيل الكلى (Hemodialysis).
• العلاج الممتد (Extended treatment): لعلاج DVT و PE ومنع تكرارها للمرضى المصابين بمرض السرطان النشط.

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

أثبتت الدراسات فعالية الدواء في حالات أخرى لم يُصرح بها رسمياً، ومنها:

• الوقاية الأولية من الانصمام الخثاري الوريدي (VTE).
• علاج وتخثر الصمام الاصطناعي أثناء الحمل.
• علاج الانصمام الخثاري الوريدي (VTE) أثناء الحمل.
• متلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد (Antiphospholipid antibody syndrome).
• الوقاية من الجلطات الشريانية والجلطات الدماغية.
• مضاد للتخثر حول الإجراءات الجراحية (Periprocedural anticoagulation).
• علاج الجلطات الوريدية السطحية (SVT).

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

• طريقة الإعطاء: يُعطى بشكل أساسي عن طريق الحقن تحت الجلد (SC) في جدار البطن، ويُمنع إعطاؤه عن طريق الحقن العضلي (IM). في حالات احتشاء عضلة القلب الحاد (STEMI) يتم إعطاء جرعة مبدئية سريعة عبر الوريد (IV bolus). في حالات غسيل الكلى، يُحقن في الخط الشرياني للدورة الدموية لجهاز الغسيل.
• الجرعات الوقائية (Prophylaxis):
  • الجراحات (مثل البطن والورك): عادة 40 ملغ مرة واحدة يومياً، أو 30 ملغ كل 12 ساعة تحت الجلد.
  • المرضى الطبيين (ملازمي الفراش): 40 ملغ تحت الجلد مرة واحدة يومياً لمدة 6 إلى 14 يوماً.
• الجرعات العلاجية (Treatment):
  • علاج DVT/PE: إما 1 ملغ/كغ كل 12 ساعة، أو 1.5 ملغ/كغ مرة واحدة يومياً تحت الجلد (تُفضل الجرعة ذات المرة الواحدة للمرضى غير المعقدين، بينما تُعطى جرعة كل 12 ساعة للمرضى المصابين بالسمنة أو السرطان أو تجلط الدم القريب).
  • الذبحة الصدرية (Unstable Angina / NSTEMI): 1 ملغ/كغ كل 12 ساعة تحت الجلد بالتزامن مع الأسبرين.
  • احتشاء عضلة القلب (STEMI) (لمن هم أقل من 75 عاماً): جرعة وريدية (IV bolus) مقدارها 30 ملغ، يتبعها فوراً حقنة تحت الجلد بجرعة 1 ملغ/كغ، ثم يستمر المريض على 1 ملغ/كغ كل 12 ساعة.
• مرضى القصور الكلوي الشديد (Creatinine Clearance < 30 mL/min): يجب تعديل الجرعة لتصبح الجرعة الوقائية 20 ملغ مرة يومياً، والجرعة العلاجية 1 ملغ/كغ مرة يومياً.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• تحذير الصندوق الأسود (Boxed Warning) - الأورام الدموية الشوكية/فوق الجافية: هناك خطر كبير لتكون ورم دموي شوكي أو فوق الجافية (Spinal/Epidural Hematomas) للمرضى الذين يتلقون إينوكسابارين ويخضعون للتخدير النصفي (الشوكي أو فوق الجافية) أو البزل القطني، مما قد يؤدي إلى شلل طويل الأمد أو دائم.
• خطر النزيف: يجب استخدام الدواء بحذر شديد لدى المرضى المعرضين لزيادة خطر النزيف، مثل الذين يعانون من اضطرابات تخثر الدم، قرحة المعدة، السكتة الدماغية الإقفارية الحديثة، ارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد غير المنضبط، واعتلال الشبكية السكري.
• نقص الصفائح الدموية الناجم عن الهيبارين (HIT): قد يسبب الدواء انخفاضاً شديداً في الصفائح الدموية بوساطة مناعية (HIT) والذي قد يترافق مع تجلط الدم (HITTS)، مما قد يؤدي إلى احتشاء الأعضاء أو نقص التروية في الأطراف. يجب مراقبة تعداد الصفائح الدموية عن كثب.
• عدم القابلية للتبديل (Interchangeability): لا يمكن استبدال إينوكسابارين بوحدة مكافئة من الهيبارين العادي (UFH) أو أي نوع آخر من الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWHs)، لاختلاف طرق التصنيع والنشاط البيولوجي.
• ارتفاع البوتاسيوم في الدم (Hyperkalaemia): يمكن للهيبارين تثبيط إفراز الألدوستيرون مما يؤدي لزيادة البوتاسيوم، خصوصاً لدى مرضى السكري، القصور الكلوي المزمن، أو من يتناولون أدوية ترفع البوتاسيوم.
• الكحول البنزيلي (Benzyl Alcohol): العبوات متعددة الجرعات تحتوي على مادة حافظة هي الكحول البنزيلي، والتي يجب تجنبها في الأطفال الخدج وحديثي الولادة (حتى عمر شهر) لأنها تسبب متلازمة اللهاث (Gasping Syndrome) القاتلة، كما يُنصح بتجنبها للحوامل.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

يُمنع استخدام الدواء في الحالات التالية:

• وجود نزيف نشط وكبير (Active major bleeding).
• فرط الحساسية للمادة الفعالة، الهيبارين، مشتقات الخنزير، أو الكحول البنزيلي.
• تاريخ مرضي للإصابة بنقص الصفائح الدموية الناجم عن الهيبارين (HIT) خلال الـ 100 يوم الماضية، أو وجود أجسام مضادة منتشرة في الدم.
• الحالات ذات الخطر المرتفع للنزيف غير المنضبط (مثل قرحة المعدة النشطة، نزيف دماغي حديث، جراحات حديثة في الدماغ أو العين أو العمود الفقري، دوالي المريء).
• تلقي المريض لجرعات علاجية من الدواء خلال الـ 24 ساعة الماضية إذا كان سيخضع لتخدير شوكي أو فوق الجافية.

3. الأعراض الجانبية

• اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي:
  • شائعة جداً (Very Common): كثرة الصفيحات الدموية (Thrombocytosis)، نزيف (في مرضى الوقاية الجراحية).
  • شائعة (Common): نزيف (كدمات، ورم دموي في الجرح، رعاف، بيلة دموية)، نقص الصفائح الدموية (Thrombocytopenia).
  • غير شائعة (Uncommon): نزيف داخل الجمجمة، نزيف خلف الصفاق.
• اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد:
  • شائعة (Common): طفح جلدي (أرتيكاريا)، حكة واحمرار في الجلد.
• اضطرابات عامة وفي مكان الحقن:
  • شائعة (Common): كدمات أو ألم أو تورم في مكان الحقن.
• اضطرابات الكبد والمرارة:
  • شائعة جداً (Very Common): ارتفاع إنزيمات الكبد (Transaminases) (حسب الإحصاءات العامة للدواء).
  • غير شائعة (Uncommon): اصفرار الجلد أو العينين (علامات على إصابة الكبد).

4. التداخلات الدوائية

• الأدوية المؤثرة على تخثر الدم (تزيد خطر النزيف بشكل كبير): يجب إيقافها قبل بدء الإينوكسابارين أو استخدامها بحذر شديد مع المراقبة، وتشمل:
  • مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) مثل الكيتورولاك والإيبوبروفين والنابروكسين.
  • الساليسيلات (مثل الأسبرين) بجرعات مضادة للالتهاب.
  • مثبطات تكتل الصفائح الدموية (مثل كلوبيدوجريل، تيكلوبيدين، ديبريدامول).
  • مضادات التخثر الأخرى ومذيبات الجلطات (Thrombolytics).
• أدوية تزيد من مستويات البوتاسيوم: يجب استخدامها بحذر بسبب خطر فرط بوتاسيوم الدم.

5. فئات خاصة

• مرضى القصور الكلوي:
  • القصور الشديد (تصفية الكرياتينين < 30 مل/دقيقة): تزداد مستويات الدواء في الدم، ويجب تعديل الجرعات (تخفيضها) لتجنب خطر النزيف.
  • القصور الكلوي الانتهائي (< 15 مل/دقيقة): لا يُنصح باستخدامه لعدم توفر بيانات كافية، باستثناء استخدامه أثناء جلسات غسيل الكلى.
• كبار السن (Geriatric): يُنصح باستخدام الدواء بحذر لزيادة خطر النزيف. في حالات علاج STEMI للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن 75 عاماً، يُمنع إعطاء الجرعة الوريدية المبدئية (IV bolus)، ويتم البدء مباشرة بجرعة مخفضة تحت الجلد مقدارها 0.75 ملغ/كغ.
• المرضى منخفضي الوزن: لوحظت زيادة في تعرض الجسم للدواء عند النساء (< 45 كغ) والرجال (< 57 كغ) عند استخدام جرعات وقائية ثابتة، مما يزيد من خطر النزيف، لذا يوصى بالمراقبة السريرية الدقيقة.
• مرضى السمنة (Obese): المرضى الذين يزيد مؤشر كتلة الجسم لديهم (BMI) عن 30 كغ/م2 معرضون لخطر جلطات أكبر، ولم تثبت فعالية وسلامة الجرعات الوقائية القياسية لديهم بالكامل، وقد يحتاجون لجرعات مبنية على وزن الجسم الفعلي في الحالات العلاجية.
• الحمل والرضاعة: يجب استخدام التركيبات الخالية من الكحول البنزيلي للحوامل.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية (Pharmacokinetics & Pharmacodynamics)

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: يعمل الإينوكسابارين كمضاد غير مباشر للتخثر. يرتبط ببروتين يسمى "مضاد الثرومبين الثالث" (Antithrombin III - ATIII) عبر تسلسل خماسي السكاريد محدد، ويعزز من نشاطه بشكل كبير. يؤدي هذا الارتباط إلى تثبيط العوامل المسؤولة عن تجلط الدم بصورة لا رجعة فيها.
• الانتقائية (Anti-Xa vs Anti-IIa): على عكس الهيبارين العادي، يتميز الإينوكسابارين بصغر حجم سلسلته الجزيئية (متوسط وزن جزيئي 4500 دالتون)، مما يجعله غير قادر على الارتباط المزدوج بالثرومبين (العامل IIa). لذلك يتمتع بنشاط مضاد للعامل العاشر (Anti-Xa) مرتفع جداً (حوالي 100 وحدة دولية/ملغ)، ونشاط مضاد للعامل الثاني (Anti-IIa) منخفض (حوالي 28 وحدة دولية/ملغ)، بنسبة انتقائية تبلغ 3.6.
• تأثيرات أخرى: يحفز إطلاق "مثبط مسار العامل النسيجي" (TFPI) ويقلل من إطلاق "عامل فون ويليبراند" (vWF) من بطانة الأوعية الدموية، مما يساهم في تأثيره المضاد للجلطات والالتهابات.
• التأثير على الفحوصات: بالجرعات الوقائية، لا يؤثر بشكل كبير على وقت الثرومبوبلاستين الجزئي النشط (aPTT)، بينما بالجرعات العلاجية، قد يطيل aPTT من 1.5 إلى 2.2 مرة وقت الذروة.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)

• الامتصاص (Absorption): يتم امتصاصه بسرعة وبشكل شبه كامل عند الحقن تحت الجلد. يُلاحظ تأثير الذروة (أعلى تركيز لـ Anti-Xa في البلازما) بعد حوالي 4 ساعات من الحقن، ويظل نشاط الدواء قابلاً للكشف في البلازما لمدة تصل إلى 12 ساعة.
• التوزيع (Distribution): يبلغ حجم التوزيع الظاهري للإينوكسابارين حوالي 4.3 لتر، وهو مقارب لحجم الدم في الجسم.
• الاستقلاب (Metabolism): يتم استقلاب الدواء في الكبد عن طريق عمليات إزالة السلفات (Desulfation) وإزالة البلمرة (Depolymerization)، ليتحول إلى جزيئات ذات وزن جزيئي أقل وفعالية بيولوجية ضعيفة جداً.
• الإطراح (Excretion): يتم طرح الدواء (في المقام الأول) عن طريق الكلى (عبر البول). يمثل التصفية الكلوية للشظايا النشطة حوالي 10%، ولجميع الشظايا (النشطة وغير النشطة) حوالي 40% من الجرعة المعطاة. يبلغ عمر النصف الإطراحي (Half-life) حوالي 3 إلى 5 ساعات بعد جرعة واحدة، ويزداد ليصل إلى 7 ساعات مع تكرار الجرعات.
• تأثير وظائف الكلى: لأن الدواء يُطرح بشكل أساسي عبر الكلى، فإن القصور الكلوي يؤدي إلى تراكم الدواء في الجسم (يزداد التعرض للدواء بنسبة 65% في حالات القصور الشديد)، مما يرفع من خطر النزيف بشكل ملحوظ.

مصادر تم الاستعانة بها

• Enoxaparin and Drug Interactions: What Clinicians Need to Know - ResearchGate
• Inhixa EPAR product information - European Medicines Agency
• Enoxaparin - StatPearls - NCBI Bookshelf