ملخص
- دوفيتيليد (Dofetilide) هو دواء مضاد لاضطرابات النظم القلبي من الفئة الثالثة، يُستخدم أساساً لتحويل والحفاظ على النظم الجيبي الطبيعي لمرضى الرجفان والرفرفة الأذينية.
- يُشترط بدء العلاج به داخل المستشفى لمدة 3 أيام على الأقل لمراقبة تخطيط القلب (ECG) وتقييم وظائف الكلى بشكل دقيق ومستمر.
- يحمل تحذيراً شديد الخطورة (صندوق أسود) لاحتمالية تسببه في اضطرابات نظم بطينية مميتة (Torsades de Pointes)، والنساء أكثر عرضة لهذا الخطر بـ 3 أضعاف.
- تعتمد الجرعات بشكل صارم على تصفية الكرياتينين، ويُمنع استخدامه تماماً لمرضى القصور الكلوي الشديد (أقل من 20 مل/دقيقة) أو مرضى متلازمة (QT) الطويلة.
- تشمل أعراضه الجانبية الشائعة الصداع (11%) وألم الصدر (10%)، ويستوجب الحفاظ على مستويات طبيعية للبوتاسيوم والمغنيسيوم قبل بدء العلاج.
- يتميز بتوافر حيوي يتجاوز 90% ويُطرح 80% منه كلوياً، ويتداخل بشكل خطير مع الأدوية المثبطة للكلى، ومثبطات إنزيم (CYP3A4)، ومدرات البول.
القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية
ما هو دواء Dofetilide؟
دواء دوفيتيليد (Dofetilide) هو عامل مضاد لاضطراب النظم القلبي ينتمي إلى الفئة الثالثة (Class III antiarrhythmic). يعمل الدواء على إطالة مدة جهد الفعل القلبي (Action potential) وفترة الجموح (Refractory period) في الأنسجة الأذينية والبطينية من خلال إغلاق قنوات البوتاسيوم. يُستخدم بشكل أساسي لتحويل وللحفاظ على النظم الجيبي الطبيعي (Normal Sinus Rhythm) لدى المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني (Atrial fibrillation) أو الرفرفة الأذينية (Atrial flutter).
الأسماء التجارية (Brand Names)
الاسم التجاري الأشهر عالمياً والمسجل من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) هو تيكوسين (Tikosyn)، وهو من إنتاج شركة فايزر (Pfizer). تتوفر منه أيضاً بدائل جنيسة (Generics) تُباع باسمه العلمي (Dofetilide Capsules) بتصنيع شركات عدة.
الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة
يتوفر الدواء على شكل كبسولات فموية بالتركيزات التالية:
- 125 ميكروغرام (0.125 ملغ).
- 250 ميكروغرام (0.25 ملغ).
- 500 ميكروغرام (0.5 ملغ).
القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات
1. الاستخدامات المصرح بها من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA-Approved)
- الحفاظ على النظم الجيبي الطبيعي: للمرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني (Atrial Fibrillation) أو الرفرفة الأذينية ذات الأعراض الشديدة والمستمرة لأكثر من أسبوع، والذين تم تحويلهم بالفعل إلى النظم الجيبي الطبيعي.
- التحويل الدوائي: يستخدم لتحويل الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية إلى النظم الجيبي الطبيعي.
2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي: الدواء غير متوفر أو مصرح به حالياً في أوروبا أو المملكة المتحدة. تم منحه ترخيص تسويق في الاتحاد الأوروبي عام 1999، لكن الشركة المنتجة (Pfizer) سحبت الترخيص طواعية في عام 2004 لأسباب تجارية.
3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)
يُستخدم الدواء طبياً خارج النشرة الرسمية في الحالات التالية:
- اللانظميات فوق البطينية (Supraventricular arrhythmias).
- تسرع القلب البطيني (Ventricular tachycardia).
- متلازمة وولف-باركنسون-وايت (Wolff-Parkinson-White syndrome).
- المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM) والذين يعانون من رجفان أذيني.
4. الجرعة وطريقة الاستخدام
يُشترط أن يتم بدء العلاج (أو إعادة البدء به) داخل المستشفى لمدة 3 أيام على الأقل لتوفير مراقبة مستمرة لتخطيط القلب (ECG) وتقييم وظائف الكلى، بسبب خطر حدوث اضطرابات النظم البطينية الخطيرة.
تحديد الجرعة المبدئية للبالغين: تعتمد الجرعة بشكل أساسي على تصفية الكرياتينين (CrCl):
- إذا كانت CrCl أكبر من 60 مل/دقيقة: 500 ميكروغرام مرتين يومياً.
- إذا كانت CrCl من 40 إلى 60 مل/دقيقة: 250 ميكروغرام مرتين يومياً.
- إذا كانت CrCl من 20 إلى أقل من 40 مل/دقيقة: 125 ميكروغرام مرتين يومياً.
- إذا كانت CrCl أقل من 20 مل/دقيقة: مضاد استطباب (يُمنع استخدامه).
تعديل الجرعة: يتم قياس فترة QTc في تخطيط القلب بعد 2 إلى 3 ساعات من الجرعة الأولى. إذا زادت فترة QTc بأكثر من 15% عن خط الأساس، أو تجاوزت 500 مللي ثانية (أو 550 مللي ثانية للمرضى الذين يعانون من شذوذ في التوصيل البطيني)، يجب تقليل الجرعة إلى النصف. وإذا تجاوزت فترة QTc الـ 500 مللي ثانية بعد الجرعة الثانية وفي أي وقت من العلاج، يجب إيقاف الدواء فوراً.
القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام
1. تحذيرات واحتياطات هامة
- خطر اضطراب النظم البطيني (Black Box Warning): الدواء قد يسبب اضطرابات نظم بطينية مميتة، أهمها (Torsades de Pointes) المرتبط بإطالة فترة QT، وهو خطر مرتبط بتركيز الدواء في الدم.
- اختلال وظائف الكلى: لأن الدواء يفرز بشكل رئيسي عبر الكلى، فأي قصور كلوي يؤدي لزيادة تركيز الدواء في الدم وزيادة سميّته، لذا يتوجب ضبط الجرعة بدقة.
- نقص البوتاسيوم والمغنيسيوم: يجب الحفاظ على مستويات البوتاسيوم والمغنيسيوم في الدم ضمن الحدود الطبيعية قبل بدء العلاج، لأن نقصها يزيد من احتمالية حدوث اضطرابات النظم المميتة.
2. موانع الاستعمال (Contraindications)
- الحساسية المفرطة לדوفيتيليد.
- متلازمة فترة QT الطويلة (Long QT syndrome) الخلقية أو المكتسبة.
- المرضى الذين لديهم فترة QTc أساسية تتجاوز 440 مللي ثانية (أو 500 مللي ثانية في حالات شذوذ التوصيل البطيني).
- القصور الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين أقل من 20 مل/دقيقة) أو المرضى الخاضعون لغسيل الكلى.
- الاستخدام المتزامن مع الأدوية التي تثبط نظام النقل الكاتيوني الكلوي (مثل: سيميتيدين، تريميثوبريم، كيتوكونازول، ميجيسترول، بروكلوربيرازين، دولوتيجرافير).
- الاستخدام المتزامن مع فيراباميل (Verapamil) أو هيدروكلوروثيازيد (Hydrochlorothiazide).
3. الأعراض الجانبية
- الجهاز العصبي المركزي:
- صداع (Headache): شيوع >10% (حوالي 11%).
- دوار (Dizziness): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 8%).
- أرق (Insomnia): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 4%).
- القلب والأوعية الدموية:
- ألم في الصدر (Chest pain): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 10%).
- تورساد دي بوانت (Torsades de Pointes): شيوع 1% إلى 10% (0.8% في المجمل، وتصل إلى 3.3% لدى مرضى فشل القلب).
- تسرع القلب البطيني (Ventricular tachycardia): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 3.3% وتزداد مع زيادة الجرعة).
- الجهاز التنفسي:
- عدوى الجهاز التنفسي: شيوع 1% إلى 10% (حوالي 7%).
- ضيق التنفس (Dyspnea): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 6%).
- الجهاز الهضمي:
- غثيان (Nausea): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 5%).
- إسهال (Diarrhea): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 3%).
- ألم في البطن (Abdominal pain): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 3%).
- الجهاز العضلي الهيكلي والجلد:
- ألم في الظهر (Back pain): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 3%).
- طفح جلدي (Rash): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 3%).
- أعراض عامة:
- متلازمة تشبه الأنفلونزا (Flu syndrome): شيوع 1% إلى 10% (حوالي 4%).
4. التداخلات الدوائية
- مثبطات إفراز الكاتيونات الكلوية: مثل سيميتيدين، تريميثوبريم، كيتوكونازول، ميجيسترول (يمنع استخدامها لأنها تزيد بشكل خطير من مستويات الدوفيتيليد في الدم).
- مثبطات إنزيم (CYP3A4): مثل الماكروليدات (إريثروميسين، كلاريثروميسين)، ومضادات الفطريات (الآزول)، ومثبطات البروتياز، وعصير الجريب فروت (تزيد من التعرض الجهازي للدواء ويجب أخذ الحذر الشديد).
- الأدوية المطيلة لفترة QT: مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، الفينوثيازين، سيسبرايد، وبعض الفلوروكينولونات ومضادات النظم الأخرى، حيث تزيد من مخاطر تورساد دي بوانت ولا ينصح باستخدامها معاً.
- مدرات البول المستنفدة للبوتاسيوم: (مثل هيدروكلوروثيازيد) تزيد خطر اضطراب النظم بسبب خفض البوتاسيوم في الدم.
5. فئات خاصة
- الحمل: (تصنيف الحمل C)، أظهرت الدراسات الحيوانية تأثيرات ضارة على الجنين، ولا يجب استخدامه للحامل إلا إذا كانت الفائدة المرجوة تفوق الخطر المحتمل على الجنين.
- الرضاعة: غير معروف ما إذا كان يُفرز في حليب الأم، لذا يُنصح بعدم الإرضاع أثناء تناول الدواء.
- الأطفال: لم تثبت سلامة وفعالية الدواء للمرضى دون 18 عاماً.
- كبار السن: لا توجد اختلافات عامة في الفعالية أو السلامة، ولكن يجب مراعاة وظائف الكلى عند كبار السن لتحديد الجرعة المناسبة لتجنب التسمم.
- النساء: أظهرت الدراسات أن النساء أكثر عرضة للإصابة بـ (Torsades de Pointes) بـ 3 أضعاف مقارنة بالرجال.
القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية
1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)
يُعد دوفيتيليد من أدوية الفئة الثالثة المضادة لاضطرابات النظم (Class III antiarrhythmic agent). يعمل عن طريق الحصار الانتقائي للمكون السريع لتيار البوتاسيوم المُقوِّم المتأخر (IKr) خلال المرحلة 3 من جهد الفعل القلبي. يؤدي هذا إلى إبطاء خروج البوتاسيوم من الخلية، مما يطيل مدة إعادة الاستقطاب (Repolarization) ويطيل فترة الجموح الفعالة (Effective refractory period) في خلايا الأذينين والبطينين وألياف بوركينجي. ينعكس هذا على تخطيط القلب (ECG) في صورة زيادة ملحوظة ومرتبطة بالجرعة في طول فترة (QT/QTc). الجدير بالذكر أن الدواء ليس له تأثير ملحوظ على قنوات الصوديوم أو سرعة التوصيل القلبي (لا يغير من طول فترة PR أو QRS)، ولا يؤثر على المستقبلات الأدرينالية، كما لا يمتلك أي تأثير مثبط لانقباض عضلة القلب (Negative inotropic effect).
2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)
- الامتصاص (Absorption): يتم امتصاص الدواء عن طريق الفم بشكل ممتاز بتوافر حيوي (Bioavailability) يتجاوز 90%. لا يتأثر الامتصاص بتناول الطعام أو مضادات الحموضة. يصل الدواء إلى أعلى تركيز له في بلازما الدم (Cmax) خلال ساعتين إلى 3 ساعات في حالة الصيام.
- التوزيع (Distribution): يبلغ حجم التوزيع حوالي 3.1 إلى 4.0 لتر/كغ، وهذا يدل على أن الدواء لا يتراكم في الأنسجة الدهنية. نسبة ارتباط الدواء ببروتينات البلازما تتراوح بين 60% إلى 70%، وهي نسبة مستقلة عن تركيز الدواء ولا تتأثر بالقصور الكلوي.
- الاستقلاب (Metabolism): يُستقلب حوالي 50% من الجرعة في الكبد ليتحول إلى مستقلبات غير فعالة أو ضعيفة الفعالية. يشارك إنزيم (CYP3A4) التابع لنظام السيتوكروم P450 بقدر ضئيل في هذا الاستقلاب عبر عمليات (N-dealkylation و N-oxidation).
- الإطراح (Excretion): الطريق الرئيسي للإخراج هو الكلى. يتم طرح حوالي 80% من الجرعة المعطاة في البول (حيث تخرج 80% منها كدواء أصلي غير متغير و20% كنواتج أيضية). تعتمد الإزالة الكلوية على الترشيح الكبيبي (Glomerular filtration) والإفراز الأنبوبي النشط (Active tubular secretion) بواسطة نظام نقل الكاتيونات. يبلغ عمر النصف الإطراحي (Half-life) حوالي 10 ساعات في المتوسط (ويتراوح بين 4.8 إلى 13.5 ساعة)، ويصل للتركيز الثابت في الدم (Steady-state) خلال 2 إلى 3 أيام.