فينيتوين (Phenytoin)

ملخص

الفينيتوين هو دواء قوي مضاد للصرع يُستخدم بشكل رئيسي للسيطرة على النوبات الدماغية وعلاج بعض اضطرابات النظم القلبي.

• يعمل عبر تثبيط قنوات الصوديوم العصبية، ويتطلب مراقبة طبية صارمة لأن نطاقه العلاجي الآمن ضيق جداً (10-20 ميكروغرام/مل).
• يحمل تحذير الصندوق الأسود من الإعطاء الوريدي السريع، لخطورته البالغة في تسبيب هبوط حاد بالضغط أو توقف القلب.
• تشمل آثاره الجانبية الشائعة الترنح، رأرأة العين، النعاس، وتضخم اللثة، مع احتمالية نادرة لحدوث تفاعلات جلدية خطيرة ومميتة.
• يتسم بحركية استقلاب غير خطية، مما يعني أن أي زيادة طفيفة في الجرعة قد تتسبب في قفزة هائلة بمستواه في الدم وتؤدي للتسمم.
• يُعد محفزاً قوياً لإنزيمات الكبد مما يجعله شديد التداخل مع الأدوية الأخرى كأدوية السيولة وموانع الحمل.
• يُمنع استخدامه للنساء الحوامل (فئة D) لثبوت تسببه في تشوهات خلقية خطيرة تُعرف بمتلازمة الهيدانتوين الجنينية.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

ما هو دواء Phenytoin؟

الفينيتوين (Phenytoin) هو دواء قوي مضاد للصرع (Antiepileptic) مُشتق من مركب عضوي يُعرف باسم هيدانتوين (Hydantoin). يُستخدم الدواء بشكل رئيسي للسيطرة على نوبات الصرع والوقاية منها، ويعمل عن طريق استهداف وتثبيط قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد الكهربائي في الجهاز العصبي، مما يمنع الانتشار المفرط للنشاط الكهربائي غير الطبيعي في الدماغ والذي يؤدي إلى النوبات. علاوة على ذلك، يمتلك الفينيتوين خصائص مضادة لاضطراب النظم القلبي (Antiarrhythmic) ويُصنف ضمن الفئة الأولى (Class IB).

الأسماء التجارية (Brand Names)

يُعرف الدواء عالمياً وفي منطقة الشرق الأوسط بعدة أسماء تجارية شهيرة:

• عالمياً ومصر وسوريا: من أشهر الأسماء التجارية المعتمدة إيبانوتين (Epanutin) وديلانتين (Dilantin) وفينيتيك (Phenytek). كما تُنتج شركة "ابن الهيثم للصناعات الدوائية" في سوريا مستحضرات دوائية عصبية، ويُعرف الدواء في الأسواق العربية أيضاً بأسماء مثل إيبتوين (Eptoin).
• في المملكة العربية السعودية: يتوفر الدواء تحت اسم فينتوليب (Phentolep) المعتمد من هيئة الغذاء والدواء السعودية، بالإضافة إلى توفره بالاسم العالمي ديلانتين (Dilantin).

الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الفينيتوين بأشكال صيدلانية متعددة لتلائم المرضى بمختلف فئاتهم العمرية وحالاتهم السريرية:

• كبسولات ممتدة المفعول (Extended-Release Capsules): كبسولات جيلاتينية صلبة تتوفر بتركيزات 30 ملغ، 100 ملغ، 200 ملغ، و300 ملغ.
• أقراص قابلة للمضغ (Chewable Tablets): تتوفر بتركيز 50 ملغ.
• معلق فموي (Oral Suspension): سائل يُعطى للأطفال أو للذين يجدون صعوبة في البلع، ويتوفر بتركيز 125 ملغ / 5 مل، بالإضافة إلى 30 ملغ / 5 مل، و100 ملغ / 5 مل.
• محلول للحقن (Injectable Solution): للحقن الوريدي أو العضلي بتركيز 50 ملغ / مل (يتوفر في قوارير أو حقن معبأة مسبقاً بحجم 2 مل و 5 مل).

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA)

• السيطرة على نوبات الصرع التوترية الرمعية المتعممة (Generalized tonic-clonic / Grand mal).
• السيطرة على نوبات الصرع الجزئية المركبة (Complex partial / Psychomotor) المرتبطة بالفص الصدغي.
• الوقاية والعلاج من النوبات التي تحدث أثناء أو بعد جراحات الدماغ والأعصاب.
• علاج حالة الصرع المستمر (Status Epilepticus) باستخدام الحقن الوريدي.

2. الاستخدامات المصرح بها من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA)

تتطابق استخداماته المصرح بها مع الـ FDA، وتحديداً للسيطرة على نوبات الصرع الرمعية التوترية، والنوبات البؤرية الجزئية، والوقاية من النوبات المرتبطة بجراحة الأعصاب أو إصابات الرأس الشديدة.

3. الاستخدامات المصرح بها من قبل الوكالة البريطانية (MHRA)

إلى جانب استخدامه لعلاج الصرع، تصرّح الوكالة البريطانية باستخدام الفينيتوين كعلاج من الخط الثاني لألم العصب الخامس (Trigeminal Neuralgia) في حال كان العلاج الأساسي (كاربامازيبين) غير فعال أو إذا لم يتحمله المريض.

4. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

• علاج بعض أنواع عدم انتظام ضربات القلب (Arrhythmias)، مثل تسرع القلب البطيني (Ventricular tachycardia) لا سيما الناتج عن التسمم بأدوية الديجيتال (الديجوكسين) أو إطالة فترة QT.

5. الجرعة وطريقة الاستخدام

يجب تعديل الجرعة بشكل فردي بناءً على استجابة المريض ومستويات الدواء في الدم؛ حيث يُعتبر النطاق العلاجي الأمثل في الدم بين 10 إلى 20 ميكروغرام/مل (أو 1 إلى 2 ميكروغرام/مل للفينيتوين الحر غير المرتبط بالبروتين).

• للبالغين (الاستخدام الفموي): تبدأ الجرعة المعتادة بـ 100 ملغ ثلاث مرات يومياً، أو يمكن استخدام 300 ملغ مرة واحدة يومياً باستخدام الكبسولات ممتدة المفعول للمرضى المستقرين على العلاج. تتراوح جرعة الصيانة المعتادة بين 300 إلى 400 ملغ يومياً، وقد تصل عند اللزوم إلى 600 ملغ يومياً.
• لحالات الطوارئ والصرع المستمر (للكبار - الحقن الوريدي): تُعطى جرعة تحميل وريدية (Loading dose) بتركيز 10 إلى 15 ملغ/كغ ببطء شديد، بشرط ألا يتجاوز معدل الحقن 50 ملغ في الدقيقة لتجنب السمية القلبية الوعائية الحادة.
• للاستخدام عند الأطفال: تبدأ الجرعة الفموية بمقدار 5 ملغ/كغ/يوم مقسمة على جرعتين أو ثلاث جرعات. وتتراوح جرعة الصيانة بين 4 إلى 8 ملغ/كغ/يوم. (يمكن للأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 6 سنوات أن يحتاجوا لجرعة بالغين تعادل 300 ملغ يومياً). سرعة الحقن الوريدي للأطفال يجب ألا تتجاوز 1-3 ملغ/كغ/دقيقة أو 50 ملغ/دقيقة (يتم الالتزام بالمعدل الأبطأ دائماً).

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• سمية القلب والأوعية الدموية (صندوق التحذير الأسود): الإعطاء الوريدي السريع قد يسبب انخفاضاً حاداً في ضغط الدم، بطء نبضات القلب، وإحصاراً قلبياً أو رجفاناً بطينياً، مما قد يؤدي لتوقف القلب. يجب مراقبة تخطيط القلب (ECG) وضغط الدم بدقة أثناء الحقن.
• ردود الفعل الجلدية الخطيرة: يمكن أن يسبب الدواء متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) أو انحلال البشرة السمي (TEN)، وتفاعلات فرط الحساسية الجهازية مع كثرة اليوزينيات (DRESS). حاملو جين (HLA-B*15:02) خصوصاً من أصول آسيوية معرضون لخطر كبير جداً للإصابة بهذه المتلازمات.
• الأفكار الانتحارية: يُزيد هذا الدواء، شأنه شأن باقي الأدوية المضادة للصرع، من خطر ظهور أفكار أو سلوكيات انتحارية، مما يستوجب متابعة نفسية المريض عن كثب.
• التوقف المفاجئ: يؤدي سحب الفينيتوين السريع أو المفاجئ إلى زيادة تواتر النوبات أو الدخول في "حالة صرع مستمر" مهددة للحياة.
• صحة العظام وتضخم اللثة: استخدامه المزمن يُضعف أيض فيتامين د مسبباً تلين العظام وهشاشتها. كما يسبب تضخم اللثة (Gingival hyperplasia) مما يتطلب عناية فائقة بنظافة الفم والأسنان.
• متلازمة القفاز الأرجواني (Purple Glove Syndrome): تفاعل موضعي خطير ومؤلم يحدث عند الحقن الوريدي، مصحوب بتورم وتغير في لون الطرف المحقون إلى الأرجواني وقد يؤدي إلى نخر الأنسجة.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط الحساسية المعروف للفينيتوين أو لأي مركب من عائلة الهيدانتوين.
• يُمنع الإعطاء الوريدي للمرضى الذين يعانون من بطء القلب الجيبي (Sinus bradycardia)، الإحصار الأذيني البطيني (الدرجة الثانية والثالثة)، ومتلازمة آدامز-ستوكس.
• الاستخدام المتزامن مع دواء ديلافيردين (Delavirdine) المستخدم لعلاج فيروس نقص المناعة، حيث يُفقد الفينيتوين فعاليته تماماً.
• تاريخ سابق من التسمم الكبدي الحاد بسبب الفينيتوين.

3. الأعراض الجانبية

• الجهاز العصبي المركزي (شائعة جداً): تزداد الأعراض مع زيادة الجرعة، وتشمل رأرأة العين (Nystagmus)، الترنح وصعوبة التوازن (Ataxia)، تداخل أو بطء الكلام (Slurred speech)، النعاس، والارتباك المعتدل إلى الشديد. التسمم الحاد قد يؤدي إلى غيبوبة وضمور دائم في المخيخ.
• الجهاز الهضمي والفم (شائعة): غثيان، قيء، إمساك، تضخم في أنسجة اللثة، وتضخم الشفتين.
• الجلد والأنسجة (شائعة إلى نادرة): طفح جلدي شبيه بالحصبة (شائع) وزيادة في نمو شعر الجسم (Hirsutism). الأعراض النادرة الخطيرة جداً تتضمن متلازمة ستيفنز جونسون وانحلال البشرة السمي.
• الجهاز الدموي والليمفاوي (نادرة): فقر الدم الضخم الأرومات (يستجيب لتناول حمض الفوليك)، نقص الصفائح الدموية، نقص الكريات البيضاء، وتضخم العقد اللمفاوية (Lymphadenopathy).
• القلب (نادرة إلى خطيرة - مرتبطة بالحقن): انخفاض ضغط الدم والتوقف القلبي نتيجة الحقن الوريدي السريع.

4. التداخلات الدوائية

يُعتبر الفينيتوين من أهم الأدوية المحفزة لإنزيمات الكبد (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19)، ويرتبط ببروتينات الدم بشكل كبير، مما يؤدي إلى تداخلات معقدة للغاية:

• أدوية تزيد من مستوى الفينيتوين (خطر التسمم): أميودارون (Amiodarone)، ومضادات الفطريات (Fluconazole, Ketoconazole)، ومضادات الحموضة مثل سيميتيدين، وأوميبرازول، وبعض مضادات الاكتئاب (Fluoxetine, Sertraline)، والآيزونيازيد.
• أدوية تقلل من مستوى الفينيتوين: ريفامبين، مضادات الحموضة المحتوية على الكالسيوم أو المغنيسيوم (يجب الفصل في مواعيد الجرعات)، ونبتة سانت جون.
• أدوية يقلل الفينيتوين من فعاليتها (عن طريق تحفيز استقلابها): حبوب منع الحمل الهرمونية (قد يؤدي لفشلها وحدوث حمل غير مخطط)، أدوية السيولة مثل الوارفارين (تأثيره هنا متقلب جداً ويحتاج فحص سيولة دوري) ومضادات التخثر المباشرة (DOACs)، الكورتيزون، وأدوية الكوليسترول (الستاتينات).

5. فئات خاصة

• النساء الحوامل (Category D): الدواء يخترق المشيمة وهو مُشوه للأجنة ويسبب ما يسمى بـ "متلازمة الهيدانتوين الجنينية" (Fetal Hydantoin Syndrome)، والتي تشمل عيوباً في الوجه والجمجمة والقلب وتخلفاً في النمو. كما يزيد من خطر حدوث نزيف لحديثي الولادة بسبب نقص عوامل التخثر (يتطلب إعطاء فيتامين K للأم قبل الولادة وللطفل).
• المرضعات: يُفرز الدواء في حليب الأم بتركيزات منخفضة، وعادةً لا يُنصح بالرضاعة الطبيعية لمرضى الفينيتوين إلا للضرورة وتحت مراقبة طبية للرضيع.
• كبار السن: يتراجع معدل التخلص من الدواء (Clearance) لديهم، وتظهر عليهم أعراض التسمم العصبي بجرعات أقل؛ لذلك ينصح بخفض الجرعة أو تقليل وتيرتها.
• مرضى القصور الكبدي أو الكلوي ونقص الألبومين: يزداد عندهم نسبة الدواء "الحر" (Unbound fraction) وهو الجزء النشط بيولوجياً. يجب الاعتماد على قياس "الفينيتوين الحر" في المختبر بدلاً من "الفينيتوين الكلي" لتفادي التسمم.
• المرضى حسب تركيبة الجينوم (Pharmacogenomics): حاملي الطفرات الجينية بإنزيم (CYP2C9*2 / *3) يعتبرون "ضعيفي الاستقلاب" (Poor Metabolizers) ويحتاجون لخفض الجرعات الأولية بنسبة تصل إلى 25-50% لتجنب التسمم.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

تكمن الآلية الجزيئية الرئيسية لعمل الفينيتوين في قدرته على الارتباط بقنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد الكهربائي (Voltage-gated sodium channels) وتثبيتها في "حالة عدم النشاط" (Inactive state) لفترة أطول من المعتاد. هذا العمل يمنع العصبونات (الخلايا العصبية) من إطلاق إشارات كهربائية عالية التردد ومتتالية (Repetitive firing) وهو ما يوقف انتشار بؤرة النوبة الصرعية إلى المناطق المجاورة في الدماغ. وعلى مستوى عضلة القلب، يقصر الفينيتوين من مدة جهد الفعل القلبي ويطيل فترة الجموح (Refractory period)، مما يعطيه تأثيراً علاجياً لاضطراب النظم القلبي.

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)

• الامتصاص (Absorption): يمتص الفينيتوين ببطء عبر الجهاز الهضمي وأحياناً بشكل غير مكتمل لأنه قليل الذوبان في الوسط الحمضي للمعدة. يتم الوصول لأقصى تركيز في الدم (Tmax) بين 4 إلى 12 ساعة لكبسولات الإطلاق الممتد، ومن 1.5 إلى 3 ساعات للأقراص أو المعلق. امتصاصه عبر العضل (IM) غير منتظم وبطيء لدرجة ترسبه كبلورات، ولذلك يتم تجنب هذه الطريقة إلا في الحالات القصوى.
• التوزيع (Distribution): الدواء يتوزع بشكل هائل في أنسجة الجسم (يبلغ حجم التوزيع 0.52 إلى 1.19 لتر/كغ وربما يصل لـ 2.5 لتر/كغ). تركيزه في الدماغ يفوق تركيزه في البلازما بـ 1 إلى 3 مرات. الفينيتوين شديد الارتباط ببروتينات بلازما الدم (بنسبة 90%)، وخاصة الألبومين.
• الاستقلاب (Metabolism): يُستقلب الدواء بشكل شبه كامل في الكبد بواسطة إنزيمات (CYP2C9) بشكل أساسي و(CYP2C19) ليتحول إلى مستقلبات غير نشطة (أهمها HPPH). السمة الحركية الأهم للدواء: يتبع الفينيتوين حركية الإشباع غير الخطية (Non-linear / Michaelis-Menten kinetics). هذا يعني أنه بمجرد أن تتشبع الإنزيمات الكبدية المسؤولة عن تكسيره بالجرعات العلاجية المعتادة، فإن أي زيادة طفيفة في الجرعة قد تسبب قفزة هائلة في تركيزه في الدم مسببة تسمماً دوائياً شديداً.
• الإطراح (Excretion): تُطرح المستقلبات غير النشطة الناتجة عن الكبد (غالبيتها على هيئة Glucuronides) من خلال الكلى لتخرج مع البول. فترة نصف العمر (Half-life) للدواء تبلغ في المتوسط 22 ساعة، ولكن بسبب طبيعة الاستقلاب غير الخطية، فإن هذا الرقم يختلف بشكل هائل بين الأفراد ليتراوح بين 7 وحتى 42 ساعة وفقاً للجرعة ومعدل الاستقلاب.

مصادر تم الاستعانة بها

• 1 INFATABS® Dilantin® (Phenytoin Chewable Tablets, USP) - accessdata.fda.gov
• Phenytoin 100mg film-coated tablets - Summary of Product ...
• Public Assessment Report
• (PDF) Phenytoin: Clinical Use, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Toxicology, Side Effects, Contraindication, and Drug Interactions - ResearchGate