كلاريثرومايسين (Clarithromycin)

ملخص

دواء كلاريثروميسين (Clarithromycin)، هو مضاد حيوي واسع المجال من فئة الماكروليدات يعالج العدوى البكتيرية عبر تثبيط تصنيع بروتيناتها.

• يُستخدم لعلاج التهابات الجهاز التنفسي، الجلد، الأذن، وبكتيريا المعدة، بجرعات للبالغين تتراوح بين 250-500 مجم كل 12 ساعة.
• يتوفر كأقراص سريعة وممتدة المفعول (يجب تناول الأخيرة مع الطعام لتجنب انخفاض التوافر الحيوي بنسبة 30%) ومعلق فموي.
• يُحذر من استخدامه لمرضى استطالة فترة QT، ويُمنع تزامنه مع أدوية كالستاتينات لتجنب التداخلات الدوائية الخطيرة.
• تشمل أعراضه الجانبية الشائعة اضطرابات الجهاز الهضمي والصداع، ويُصنف للحوامل ضمن الفئة C مما يتطلب الحذر.
• يُستقلب الدواء كبدياً عبر إنزيم CYP3A4 لإنتاج مستقلب نشط يضاعف فعاليته، ويستوجب تعديل الجرعة لمرضى القصور الكلوي الشديد.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

ما هو دواء Clarithromycin (كلاريثروميسين)

هو مضاد حيوي واسع المجال ينتمي إلى فئة الماكروليدات (Macrolides) شبه الاصطناعية. كيميائياً، هو مشتق من الإريثروميسين (6-O-methylerythromycin)، حيث تم إجراء تعديل كيميائي عليه بإضافة مجموعة ميثيل، مما جعله أكثر استقراراً في البيئة الحمضية للمعدة مقارنة بالإريثروميسين، وحسّن من خصائصه الحركية والدوائية، وقلل من آثاره الجانبية على الجهاز الهضمي. يمارس الدواء عمله المضاد للبكتيريا من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية 50S للريبوسوم البكتيري، مما يؤدي إلى تثبيط عملية تصنيع البروتينات داخل البكتيريا. يتميز أيضاً بإنتاج مستقلب نشط ميكروبيولوجياً في الجسم (14-hydroxyclarithromycin) يساهم بقوة في الفعالية المضادة للبكتيريا. 

الأسماء التجارية (Brand Names)

من أشهر الأسماء التجارية: بياكسين (Biaxin)، بياكسين إكس إل (Biaxin XL)، كلاسيد (Klacid)، وكلاسيد فورت (Klacid Forte).

الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

1. أقراص سريعة التحرر (Immediate-release tablets): تتوفر بتركيزات 250 مجم و 500 مجم.
2. أقراص ممتدة المفعول (Extended-release tablets): تتوفر بتركيز 500 مجم.
3. حبيبات لتحضير معلق فموي (Granules for oral suspension): تتوفر بتركيزات 125 مجم/5 مل، و 250 مجم/5 مل.

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

مُصرح باستخدام الكلاريثروميسين لعلاج العدوى الخفيفة إلى المتوسطة التي تسببها البكتيريا الحساسة، وتشمل:

• التفاقم البكتيري الحاد لالتهاب الشعب الهوائية المزمن.
• التهاب الجيوب الأنفية الفكي الحاد.
• الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع (Community-Acquired Pneumonia).
• التهاب البلعوم واللوزتين الناجم عن البكتيريا العقدية.
• التهابات الجلد والأنسجة الرخوة غير المعقدة.
• التهاب الأذن الوسطى الحاد لدى الأطفال.
• علاج والوقاية من عدوى المتفطرات الطيرية المنتشرة (Mycobacterium avium complex - MAC) لدى مرضى نقص المناعة المكتسب (الإيدز).
• استئصال بكتيريا الملوية البوابية (H. pylori) ضمن العلاج الثلاثي أو الثنائي لتقليل خطر تكرار قرحة الاثني عشر.

الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الاوروبي

تتطابق الاستخدامات بشكل كبير مع الاستخدامات المصرح بها في الولايات المتحدة، وتتضمن علاج التهابات الجهاز التنفسي السفلي والعلوي، والتهابات الجلد والأنسجة الرخوة، والتهاب الأذن الوسطى الحاد، والقضاء على بكتيريا H. pylori، وعلاج والوقاية من عدوى MAC. إضافة إلى ذلك، تشير التوجيهات الأوروبية صراحة إلى استخدامه في علاج العدوى الموضعية الناجمة عن المتفطرات الأخرى مثل Mycobacterium chelonae، و Mycobacterium fortuitum، و Mycobacterium kansasii.

الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

• علاج السعال الديكي (Pertussis) أو الوقاية منه بعد التعرض للمرض.
• علاج داء لايم (Lyme disease) المبكر الموضعي أو المنتشر.
• الوقاية من التهاب الشغاف البكتيري (Bacterial Endocarditis) قبل إجراءات طب الأسنان أو الجهاز التنفسي للمرضى المعرضين للخطر والذين يعانون من حساسية البنسلين.
• داء خفيات الأبواغ (Cryptosporidiosis).
• مرض خدش القطة (Cat scratch disease) الناجم عن بكتيريا Bartonella والتهابات العظام والدم المرتبطة بها.
• داء الفيلقيات (Legionnaires' disease).
• التهاب الدماغ بداء المقوسات (Toxoplasmosis) بالاشتراك مع بيريميثامين.

الجرعة وطريقة الاستخدام

• البالغون:
  • الأقراص الفورية/المعلق: 250 مجم أو 500 مجم كل 12 ساعة لمدة 7 إلى 14 يوماً للعدوى التنفسية والجلدية.
  • الأقراص ممتدة المفعول (ER): 1000 مجم (قرصين 500 مجم) مرة واحدة يومياً لمدة 7-14 يوماً.
  • استئصال H. pylori: 500 مجم مرتين إلى ثلاث مرات يومياً (حسب البروتوكول الثنائي أو الثلاثي) لمدة 10-14 يوماً.
  • عدوى MAC: 500 مجم كل 12 ساعة كعلاج ووقاية.
• الأطفال:
  • الجرعة المعتادة هي 15 مجم/كجم/يوم مقسمة على جرعتين (كل 12 ساعة) لمدة 10 أيام للعدوى التنفسية والجلدية والأذن الوسطى، بحد أقصى يعادل جرعة البالغين (250-500 مجم للجرعة).
  • لعلاج ووقاية MAC: 7.5 مجم/كجم كل 12 ساعة (بحد أقصى 500 مجم للجرعة).
• طريقة الاستخدام: يمكن تناول الأقراص سريعة التحرر والمعلق الفموي مع أو بدون الطعام. الأقراص ممتدة المفعول يجب أن تؤخذ مع الطعام لتحسين التوافر الحيوي، ويجب بلعها كاملة دون مضغ أو كسر. يجب عدم حفظ المعلق الفموي في الثلاجة بعد التحضير.
• تعديل الجرعة: في حالة القصور الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين أقل من 30 مل/دقيقة)، يجب تقليل الجرعة إلى النصف أو مضاعفة الفترة الزمنية بين الجرعات.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

تحذيرات واحتياطات هامة

• إطالة فترة QT: قد يسبب الدواء استطالة في فترة QT على تخطيط القلب الكهربائي، مما يزيد من خطر الإصابة باضطرابات النظم البطينية، بما في ذلك الحالة المميتة (Torsades de pointes). يجب تجنب الدواء في مرضى استطالة QT المعروفة، نقص البوتاسيوم/المغنيسيوم في الدم، بطء القلب الشديد، أو عند تناول أدوية أخرى تطيل QT.
• التسمم الكبدي (Hepatotoxicity): تم الإبلاغ عن خلل وظيفي في الكبد يتراوح بين ارتفاع إنزيمات الكبد والتهاب الكبد، واليرقان، وصولاً إلى فشل كبدي مميت في حالات نادرة. يجب إيقاف الدواء فوراً إذا ظهرت أعراض التهاب الكبد (مثل اليرقان، البول الداكن، ألم البطن).
• مرضى الشرايين التاجية (CAD): أظهرت تجربة CLARICOR السريرية زيادة في خطر الوفيات لجميع الأسباب بعد 1 إلى 10 سنوات من تلقي الدواء في مرضى الشريان التاجي، لذا يجب موازنة المخاطر والفوائد بعناية لهؤلاء المرضى.
• الإسهال المرتبط بالمطثية العسيرة (C. difficile): قد يحدث إسهال متفاوت الشدة يصل إلى التهاب القولون الغشائي الكاذب المميت. يجب التقييم الفوري لأي مريض يصاب بإسهال شديد أثناء أو بعد العلاج.
• تفاقم الوهن العضلي الوبيل (Myasthenia Gravis): قد يسبب الدواء تفاقماً لأعراض الوهن العضلي الوبيل أو ظهورها لأول مرة.
• تفاعلات فرط الحساسية الشديدة: مثل الحساسية المفرطة (Anaphylaxis)، ومتلازمة ستيفنز جونسون (SJS)، وتقشر النسيج البشروي المتموت التسممي (TEN)، وتفاعل (DRESS). يجب إيقاف الدواء فوراً وبدء العلاج المناسب.

موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط الحساسية المعروف للكلاريثروميسين أو أي من الماكروليدات.
• الاستخدام المتزامن مع: سيسابرايد (Cisapride)، وبيموزيد (Pimozide)، أستيميزول (Astemizole)، وتيرفينادين (Terfenadine)، لتجنب اضطرابات النظم القلبية القاتلة.
• الاستخدام المتزامن مع قلويدات الإرغوت (Ergotamine, Dihydroergotamine) لتجنب التسمم الحاد ونقص التروية.
• الاستخدام المتزامن مع أدوية الكوليسترول (الستاتينات) التي تُستقلب عبر CYP3A4 مثل (Lovastatin, Simvastatin) بسبب خطر انحلال العضلات (Rhabdomyolysis).
• الاستخدام المتزامن مع الكولشيسين (Colchicine) للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي أو كبدي.
• الاستخدام المتزامن مع لوميتابيد (Lomitapide)، لوراسيدون (Lurasidone)، تيكاجريلور (Ticagrelor)، وإيفابرادين (Ivabradine).
• وجود تاريخ سابق ليرقان ركودي أو خلل كبدي مرتبط باستخدام الكلاريثروميسين.

الأعراض الجانبية

• الجهاز الهضمي:
  • شائع جداً/شائع: ألم في البطن، إسهال، غثيان، قيء، عسر هضم، طعم معدني أو غير طبيعي (Dysgeusia).
  • غير معروف الشيوع: التهاب القولون الغشائي الكاذب، التهاب البنكرياس الحاد، تلون الأسنان واللسان.
• الجهاز العصبي:
  • شائع: صداع، أرق.
  • غير معروف الشيوع: دوخة، تشنجات، ارتباك، هلوسة، تغير في حاسة الشم (Anosmia).
• الكبد والمرارة:
  • شائع: ارتفاع إنزيمات الكبد (AST, ALT).
  • غير شائع: ركود صفراوي، التهاب الكبد.
  • غير معروف الشيوع: فشل كبدي، يرقان.
• القلب والأوعية الدموية:
  • غير معروف الشيوع: استطالة فترة QT، خفقان، رجفان بطيني، و Torsades de pointes.
• الجلد والأنسجة تحت الجلد:
  • شائع: طفح جلدي، فرط التعرق.
  • غير معروف الشيوع: متلازمة ستيفنز جونسون (SJS)، تقشر النسيج البشروي المتموت التسممي (TEN)، متلازمة DRESS، البثور الطفحية الحادة المعممة (AGEP).
• الدم والجهاز الليمفاوي:
  • غير شائع: نقص الكريات البيض، انخفاض العدلات.
  • غير معروف الشيوع: نقص الصفيحات الدموية (Thrombocytopenia)، ندرة المحببات (Agranulocytosis).
• الأذن والمتاهة:
  • غير معروف الشيوع: صمم (فقدان سمع قابل للانعكاس عادة ويحدث أكثر لدى المسنات)، طنين، دوار (Vertigo).
• التمثيل الغذائي والتغذية:
  • غير معروف الشيوع: نقص السكر في الدم (Hypoglycemia) خاصة عند استخدامه مع الإنسولين وأدوية السكري.

التداخلات الدوائية

الكلاريثروميسين هو مثبط قوي لإنزيم الكبد CYP3A4 وناقل P-glycoprotein، مما يؤدي إلى تفاعلات عديدة:

• يمنع استخدامه مع (موانع مطلقة): الكولشيسين (في مرضى الكلى/الكبد)، الستاتينات (سيمفاستاتين، لوفاستاتين)، قلويدات الإرغوت، سيسابرايد، بيموزيد، تيكاجريلور.
• حاصرات قنوات الكالسيوم: (أملوديبين، ديلتيازيم، فيراباميل) يزيد الكلاريثروميسين من مستوياتها بشكل حاد مما يسبب انخفاض ضغط الدم والفشل الكلوي الحاد.
• البنزوديازيبينات: (ميدازولام، ألبرازولام، تريازولام) تزيد مستوياتها بشكل ملحوظ مما يسبب النعاس والارتباك الشديد.
• أدوية يزيد تركيزها وتتطلب حذراً: ديجوكسين (خطر التسمم)، ثيوفيلين، كاربامازيبين، مضادات التخثر الفموية (الوارفارين)، سيلدينافيل، كيتيابين.
• محفزات إنزيم CYP3A4: (مثل ريفامبين، ريفابوتين، الفينيتوين، وعشبة سانت جون) تقلل من مستويات الكلاريثروميسين في الدم مما قد يؤدي إلى فشل العلاج.
• مضادات الفيروسات: (ريتونافير، أتازانافير) تزيد من تركيز الكلاريثروميسين بقوة، ويجب تعديل الجرعة في حالة وجود قصور كلوي.

فئات خاصة

• الحمل: يُصنف عادة ضمن الفئة C (أو وفق قواعد FDA الجديدة كعقار يحمل مخاطر محتملة). أظهرت الدراسات على الحيوانات (مثل الفئران والقرود) آثاراً ضارة مثل تشوهات القلب، انشقاق الحنك، وفقدان الأجنة المرتبط بسمية الأم. في البشر، تشير بيانات محدودة من النساء اللواتي تناولن الدواء في الثلث الأول إلى زيادة محتملة في خطر الإجهاض التلقائي. لا يُنصح باستخدامه إلا إذا لم تتوفر بدائل مناسبة وكانت الفائدة تفوق المخاطر.
• الرضاعة: يُفرز الدواء ومستقلبه النشط في حليب الأم بكميات ضئيلة جداً (أقل من 2% من الجرعة المعدلة لوزن الأم). يعتبر آمناً بشكل عام، ولكن يجب مراقبة الرضيع لاحتمال حدوث إسهال أو عدوى فطرية (قلاع). وهناك دراسات غير مؤكدة تربط استخدامه أثناء الرضاعة بزيادة خطر تضيق البواب الضخامي عند الرضع.
• الأطفال: آمن وفعال من عمر 6 أشهر للعدوى الشائعة، ومن عمر 20 شهراً لعدوى MAC. الأقراص ممتدة المفعول (ER) غير معتمدة أو مدروسة للاستخدام في الأطفال.
• كبار السن (الشيخوخة): هم أكثر عرضة لاضطرابات نظم القلب (مثل استطالة QT) وانحلال العضلات عند تداخل الدواء مع أدوية أخرى. تزيد لديهم مستويات الدواء في الدم بسبب تراجع وظائف الكلى المرتبط بالعمر، مما قد يتطلب تعديل الجرعة.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: يرتبط الكلاريثروميسين بالوحدة الفرعية 50S للريبوسوم البكتيري، مما يمنع تفاعلات نقل الببتيد وبالتالي يثبط تصنيع البروتين المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) داخل البكتيريا.
• هو دواء كابح لنمو البكتيريا (Bacteriostatic) بشكل أساسي، ولكنه يمكن أن يكون قاتلاً للبكتيريا (Bactericidal) لبعض السلالات مثل S. pyogenes، S. pneumoniae، و H. influenzae عند التراكيز العالية.
• يعمل المستقلب النشط (14-hydroxyclarithromycin) بشكل تآزري (Synergistic) مع الدواء الأصلي، ويكون فعالاً بشكل خاص ضد بكتيريا H. influenzae، حيث تصل فعاليته إلى ضعف فعالية الدواء الأصلي.
• التأثيرات المناعية والمضادة للالتهاب: بجانب قدرته المضادة للميكروبات، تمتلك الماكروليدات (بما فيها الكلاريثروميسين) تأثيراً كبيراً في تعديل المناعة وتقليل الالتهابات، حيث تُثبط إفراز السيتوكينات المحفزة للالتهاب (مثل IL-6, IL-8, TNF-alpha) من الخلايا المتعادلة والبلعمية، وتُحسن من تصفية المخاط، مما يجعله مفيداً في أمراض الجهاز التنفسي المزمنة مثل توسع القصبات وتفاقم الربو.

حركية الدواء (Pharmacokinetics - ADME)

• الامتصاص (Absorption): يُمتص الدواء بسرعة من الجهاز الهضمي ويكون مستقراً في بيئة المعدة الحمضية. يبلغ التوافر الحيوي المطلق للأقراص الفورية التحرر حوالي 50% بسبب أيض المرور الأولي (First-pass metabolism) في الكبد. يصل الدواء للتركيز الأقصى في المصل خلال ساعتين إلى 3 ساعات للأقراص الفورية، و 5 إلى 8 ساعات للأقراص ممتدة المفعول. تناول الطعام يؤخر الامتصاص بشكل طفيف للأقراص الفورية دون التأثير على التوافر الإجمالي. أما الأقراص الممتدة المفعول (ER)، فيقل التوافر الحيوي لها بنسبة 30% إذا أُخذت على معدة فارغة، ولذلك يجب تناولها مع الطعام.
• التوزيع (Distribution): يتوزع الدواء ومستقلبه النشط بكثافة في أنسجة وسوائل الجسم (اللوزتين، الرئتين، سائل الأذن الوسطى، المخاط المعدي، والخلايا البلعمية). بسبب اختراقه العالي للخلايا، تكون تراكيزه في الأنسجة (مثل الرئة) أعلى بكثير من تركيزه في المصل. نسبة ارتباطه ببروتينات البلازما تتراوح بين 42% إلى 72%. اختراقه للسائل النخاعي (CSF) ضعيف جداً.
• الاستقلاب (Metabolism): يُستقلب الدواء بشكل مكثف وسريع في الكبد بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 (وتحديداً CYP3A4). المستقلب الرئيسي والأكثر أهمية هو 14-hydroxyclarithromycin، وهو المستقلب الوحيد الذي يمتلك نشاطاً مضاداً للبكتيريا. عملية الاستقلاب قابلة للتشبع، مما يؤدي إلى حركية دوائية غير خطية (Non-linear)، حيث تزداد أعمار النصف بشكل غير متناسب مع زيادة الجرعات.
• الإخراج (Elimination): يتراوح عمر النصف الإقصائي للكلاريثروميسين من 3-4 ساعات للجرعات المنخفضة (250 مجم) إلى 5-7 ساعات للجرعات الأعلى (500 مجم). عمر النصف للمستقلب النشط يتراوح بين 5-9 ساعات. يتم التخلص من الدواء عبر الكلى والكبد، حيث يُطرح 20-30% من الجرعة كدواء غير متغير في البول للأقراص (وترتفع إلى 40% للمعلق الفموي)، بالإضافة إلى 10-15% كالمستقلب النشط في البول. يتم طرح الباقي عبر البراز (في العصارة الصفراوية). يعتمد تصفية الكلى على معدل الترشيح الكبيبي، لذلك يجب تعديل الجرعة في حالة القصور الكلوي الشديد.