ميترونيدازول (Metronidazole)

ملخص

الميترونيدازول (Metronidazole) هو دواء مضاد للميكروبات والطفيليات، يُستخدم أساساً لعلاج الالتهابات الناتجة عن البكتيريا اللاهوائية والأوالي عبر تثبيط تصنيع حمضها النووي.

• يتوفر الدواء بأشكال صيدلانية متعددة (فموية، وريدية، موضعية، مهبلية) ومن أشهر أسمائه التجارية فلاجيل (Flagyl).
• يُستخدم لعلاج داء المشعرات، الزحار الأميبي، التهاب المهبل البكتيري، والعديد من الالتهابات البكتيرية اللاهوائية.
• تختلف الجرعات باختلاف العدوى، ويجب خفض الجرعة بنسبة 50% لمرضى الفشل الكبدي الشديد.
• يُمنع تماماً تناول الكحول أثناء العلاج ولمدة 3 أيام بعده لتجنب تفاعلات تسمم شديدة.
• تشمل الأعراض الجانبية الشائعة الغثيان، اضطرابات الجهاز الهضمي، وطعماً معدنياً في الفم.
• يتداخل بقوة مع أدوية أخرى مثل الوارفارين (يزيد من خطر النزيف) والليثيوم.
• يتميز بامتصاص سريع وتوافر حيوي يتجاوز 90%، ويتم إخراجه بشكل رئيسي عبر الكلى.

القسم الأول: تعريف الدواء، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

1. ما هو دواء Metronidazole

الميترونيدازول (Metronidazole) هو دواء مضاد للميكروبات ينتمي لفئة "النيترويميدازول" (Nitroimidazole). يُستخدم بشكل أساسي لعلاج الالتهابات التي تسببها البكتيريا اللاهوائية (البكتيريا التي تعيش في غياب الأكسجين) وبعض أنواع الطفيليات والأوالي (Protozoa). يعمل الدواء عن طريق الدخول إلى الخلية الميكروبية وتثبيط تصنيع الحمض النووي (DNA)، مما يؤدي إلى موت الكائن الممرض.

2. الأسماء التجارية (Brand Names)

تختلف الأسماء التجارية حسب الدولة والشركة المصنعة، ومن أشهرها:

• عالمياً وفي الولايات المتحدة: Flagyl, Flagyl ER (ممتد المفعول), Flagyl Injection, Likmez (معلق فموي), MetroGel (جل موضعي), MetroCream, Noritate, Vandazole (جل مهبلي), Rosadan.
• في المملكة المتحدة وأوروبا: Flagyl, Acea, Rozex, Metrogel, Zyomet, Zidoval, Metronidazol EQL, Elyzol.
• أسماء أخرى شائعة أو تاريخية: Protostat, Metryl, Satric, Neo-Tric.

3. الأشكال الصيدلانية والتركيزات المتوفرة

يتوفر الميترونيدازول بعدة أشكال لتناسب مختلف أنواع العدوى:

• أقراص فموية (Tablets): بتركيزات 200 ملغ، 250 ملغ، 400 ملغ، 500 ملغ.
• أقراص ممتدة المفعول (Extended-Release Tablets): بتركيز 750 ملغ.
• كبسولات (Capsules): بتركيز 375 ملغ.
• معلق فموي (Oral Suspension): بتركيزات مثل 200 ملغ/5 مل (على هيئة بنزوات الميترونيدازول)، و 500 ملغ/5 مل.
• حقن وريدية (IV Injection): محاليل جاهزة بتركيز 500 ملغ/100 مل (5 ملغ/مل).
• مستحضرات موضعية (Topical): جل (0.75%، 1%)، كريم (0.75%)، لوشن لعلاج الوردية.
• مستحضرات مهبلية (Vaginal): جل مهبلي (0.75%، 1.3%).
• تحاميل (Suppositories): بتركيزات 500 ملغ و 1 غرام (شائعة في المملكة المتحدة وغيرها).

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

1. الاستخدامات المصرح بها (FDA-Approved)

تشمل الاستخدامات التي وافت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA):

• داء المشعرات (Trichomoniasis): عدوى تنتقل جنسياً تسببها طفيل Trichomonas vaginalis (للإناث والذكور).
• داء الأميبا (Amebiasis): ويشمل الأميبا المعوية الحادة (الزحار الأميبي) وخراج الكبد الأميبي.
• العدوى البكتيرية اللاهوائية (Anaerobic Bacterial Infections): وتشمل:
  • التهابات داخل البطن (مثل التهاب الصفاق والخراجات).
  • التهابات الجلد وأنسجته.
  • التهابات أمراض النساء (مثل التهاب بطانة الرحم، خراج المبيض وقناة فالوب).
  • تسمم الدم البكتيري (Septicemia).
  • التهابات العظام والمفاصل (كعلاج مساعد).
  • التهابات الجهاز العصبي المركزي (التهاب السحايا وخراج الدماغ).
  • التهابات الجهاز التنفسي السفلي (الالتهاب الرئوي الناخر، الدبيلة).
  • التهاب الشغاف (Endocarditis).
• التهاب المهبل البكتيري (Bacterial Vaginosis - BV): في النساء غير الحوامل.
• الوقاية قبل الجراحة (Prophylaxis): للوقاية من العدوى بعد جراحات القولون والمستقيم.
• الوردية (Rosacea): يستخدم موضعياً لعلاج الآفات الالتهابية (البثور) المصاحبة لمرض الوردية.

2. الاستخدامات في المملكة المتحدة والاتحاد الأوروبي

بالإضافة لما سبق، تشمل الاستخدامات المرخصة في بريطانيا وأوروبا:

• علاج عدوى الملوية البوابية (Helicobacter pylori): كجزء من العلاج الثلاثي للقرحة الهضمية.
• التهابات الأسنان الحادة: مثل التهاب اللثة التقرحي الحاد (Acute ulcerative gingivitis) والتهابات الأسنان الحادة الأخرى.
• قرح الساق وتقرحات الفراش: المصابة بعدوى لاهوائية.
• داء الجيارديات (Giardiasis): كاستخدام مصرح به أساسي.

3. الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

يستخدم الميترونيدازول طبياً لحالات أخرى غير مذكرة في النشرة الرسمية بناءً على أدلة علمية، ومنها:

• داء الجيارديات (Giardiasis): (يعتبر off-label في الولايات المتحدة بينما هو مرخص في دول أخرى).
• مرض كرون (Crohn's Disease): لعلاج الناسور حول الشرج أو داء كرون النشط.
• التهاب القولون الغشائي الكاذب (Clostridioides difficile): كان يُستخدم كخيار أول للحالات البسيطة، ولكن التوصيات الحديثة تفضل الفانكومايسين أو فيداكسوميسين، ومع ذلك لا يزال يُستخدم في ظروف معينة.
• التهاب الحوض (PID): بالاشتراك مع مضادات حيوية أخرى.
• التهاب الإحليل غير السيلاني (Nongonococcal Urethritis): المتكرر.
• عضة الإنسان أو الحيوان: كجزء من العلاج الوقائي أو العلاجي.

4. الجرعة وطريقة الاستخدام

تختلف الجرعة بناءً على نوع العدوى، العمر، والوزن. فيما يلي الجرعات الشائعة للبالغين:

• العدوى البكتيرية اللاهوائية (عن طريق الفم أو الوريد):

  • الجرعة التحميلية (Loading dose): 15 ملغ/كغ بالوريد.
  • الجرعة الاستمرارية: 7.5 ملغ/كغ (حوالي 500 ملغ للبالغ بوزن 70 كغ) كل 6 ساعات لمدة 7-10 أيام. الحد الأقصى 4 غرام يومياً.

• داء المشعرات (Trichomoniasis):

  • خيار 1: 2 غرام (أربعة أقراص 500 ملغ) كجرعة واحدة (أو مقسمة على جرعتين في نفس اليوم).
  • خيار 2: 250 ملغ ثلاث مرات يومياً لمدة 7 أيام.
  • خيار 3: 500 ملغ مرتين يومياً لمدة 7 أيام.

• التهاب المهبل البكتيري (Bacterial Vaginosis):

  • فموياً: 500 ملغ مرتين يومياً لمدة 7 أيام.
  • مهبلياً (جل): تطبيق واحد (5 غرام) مرة واحدة يومياً لمدة 5 أيام.

• داء الأميبا (Amebiasis):

  • للأمعاء الحادة (الزحار): 750 ملغ ثلاث مرات يومياً لمدة 5-10 أيام.
  • لخراج الكبد: 500-750 ملغ ثلاث مرات يومياً لمدة 5-10 أيام.

• داء الجيارديات (Giardiasis):

  • الجرعة الشائعة: 250 ملغ ثلاث مرات يومياً أو 500 ملغ مرتين يومياً لمدة 5-7 أيام.
  • في بعض البروتوكولات (أوروبا): 2 غرام مرة واحدة يومياً لمدة 3 أيام.

• الوقاية الجراحية (Colorectal Surgery Prophylaxis):

  • الوريد: 15 ملغ/كغ تكتمل قبل الجراحة بساعة، ثم 7.5 ملغ/كغ بعد 6 و 12 ساعة من الجرعة الأولى.
  • الفم: 1 غرام كل 6-8 ساعات لـ 3 جرعات تبدأ في اليوم السابق للجراحة.

• تعديل الجرعة:

  • الفشل الكبدي الشديد (Child-Pugh C): يجب خفض الجرعة بنسبة 50%.
  • الفشل الكلوي: لا يلزم تعديل الجرعة عادة، ولكن يجب مراقبة الآثار الجانبية في الفشل الكلوي الشديد بسبب تراكم نواتج الأيض. يُزال الدواء بالغسيل الكلوي (Hemodialysis)، لذا يُفضل إعطاء جرعة تكميلية بعد الجلسة.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

1. تحذيرات واحتياطات هامة

• احتمالية التسبب بالسرطان (Potential for Carcinogenicity): أظهرت الدراسات على الحيوانات (الفئران والجرذان) أن الميترونيدازول قد يكون مسرطناً عند الاستخدام المزمن. لذلك، يُنصح بتجنب الاستخدام غير الضروري وقصر استخدامه على الحالات المعتمدة.
• متلازمة كوكاين (Cockayne Syndrome): تم الإبلاغ عن حالات تسمم كبدي شديد وفشل كبدي حاد (بعضها مميت) لدى المرضى المصابين بمتلازمة كوكاين عند استخدام المنتجات المحتوية على الميترونيدازول. لذلك يمنع استخدامه في هؤلاء المرضى إلا إذا كانت الفائدة تفوق المخاطر مع مراقبة وظائف الكبد بدقة.
• التأثيرات العصبية: قد يسبب الدواء تشنجات (Seizures) واعتلالاً دماغياً (Encephalopathy). يجب التوقف عن الدواء فوراً في حال ظهور أعراض عصبية غير طبيعية مثل الترنح، الدوخة، أو الارتباك.
• اعتلال الأعصاب المحيطية (Peripheral Neuropathy): قد يحدث تنميل أو خدر في الأطراف، خاصة مع الاستخدام المطول، وقد يكون غير قابل للعكس في بعض الحالات.
• العدوى الإضافية (Superinfection): قد يؤدي الاستخدام الطويل إلى نمو الفطريات (مثل المبيضات - Candida) ويتطلب علاجاً مناسباً.

2. موانع الاستعمال (Contraindications)

• فرط التحسس: يمنع استخدامه لمن لديهم تاريخ من الحساسية للميترونيدازول أو مشتقات النيترويميدازول الأخرى.
• استخدام الديسفلفرام (Disulfiram): يمنع استخدام الميترونيدازول إذا كان المريض قد تناول دواء الديسفلفرام (المستخدم لعلاج إدمان الكحول) خلال الأسبوعين الماضيين، لتجنب حدوث تفاعلات ذهانية (Psychotic reactions).
• الكحول والبروبيلين جليكول: يمنع استهلاك الكحول أو المنتجات المحتوية على البروبيلين جليكول أثناء العلاج ولمدة 3 أيام على الأقل بعد انتهاء الجرعة، لتجنب حدوث تفاعل "شبيه بالديسفلفرام" (Disulfiram-like reaction).
• الحمل (الثلث الأول): يُصنف في بعض النشرات الدوائية (مثل النشرات الأمريكية لعلاج داء المشعرات) على أنه ممنوع في الثلث الأول من الحمل،، بينما تشير مصادر أخرى (مثل CDC) إلى أن البيانات الحديثة تشير إلى سلامته بجرعات محددة.

3. الأعراض الجانبية (Side Effects)

تتفاوت الأعراض الجانبية حسب الجرعة ومدة العلاج، ومن أشيعها اضطرابات الجهاز الهضمي.

• الجهاز الهضمي (شائع جداً/شائع): غثيان (حوالي 12%)، قيء، إسهال، ألم في البطن، انزعاج شرسوفي، وطعم معدني (Metallic taste) حاد ومزعج في الفم.
• الجهاز العصبي: صداع (شائع)، دوخة، دوار، وعدم اتزان (Ataxia). في حالات نادرة جداً قد يحدث اعتلال عصبي محيطي (خدر وتنميل)، تشنجات، واعتلال دماغي.
• الجهاز البولي والتناسلي: قد يسبب تغير لون البول إلى البني الداكن أو الأحمر (بسبب نواتج الأيض)، والتهاب المهبل بالمبيضات (Candida).
• الدم والجهاز الليمفاوي: قلة العدلات (Neutropenia) عابر وقابل للعكس، قلة الصفيحات (نادر).
• الجلد: طفح جلدي، حكة، وفي حالات نادرة جداً متلازمة ستيفنز جونسون (SJS).
• القلب: تم الإبلاغ عن حالات نادرة لتطاول فترة QT (خاصة عند التداخل مع أدوية أخرى).

4. التداخلات الدوائية (Drug Interactions)

• الكحول (Ethanol): يسبب تفاعلاً شديداً (Disulfiram-like reaction) يتضمن غثيان، قيء، تشنجات بطنية، وصداع واحمرار الوجه. يجب تجنب الكحول أثناء العلاج ولمدة 72 ساعة بعده.
• الوارفارين (Warfarin): يزيد الميترونيدازول من تأثير الوارفارين المميع للدم عن طريق تثبيط استقلابه، مما يرفع خطر النزيف (يطيل زمن البروثرومبين INR). يجب مراقبة INR بدقة وتعديل جرعة الوارفارين.
• الليثيوم (Lithium): قد يرفع الميترونيدازول مستويات الليثيوم في الدم مما يزيد خطر التسمم بالليثيوم. يجب مراقبة مستويات الليثيوم والكرياتينين.
• البوسلفان (Busulfan): يزيد من مستويات البوسلفان في البلازما، مما قد يؤدي إلى تسمم خطير.
• محفزات إنزيمات الكبد (مثل Phenytoin, Phenobarbital): تسرع من تخلص الجسم من الميترونيدازول، مما يقلل من فعاليته.
• مثبطات إنزيمات الكبد (مثل Cimetidine): قد تزيد من نصف عمر الميترونيدازول في الدم وتزيد خطر الآثار الجانبية.
• الأدوية المسببة لتطاول فترة QT: مثل الأميودارون والأوندانسيترون، قد يزيد الجمع بينها وبين الميترونيدازول من خطر اضطراب ضربات القلب.

5. فئات خاصة

• الحمل: يعبر الدواء المشيمة. الدراسات الحديثة والتحليلات التلوية لم تظهر زيادة واضحة في التشوهات الخلقية عند استخدامه. ومع ذلك، يُفضل استخدامه فقط عند الضرورة القصوى، وتجنبه في الثلث الأول لعلاج داء المشعرات (Trichomoniasis) إن أمكن استخدام بدائل.
• الرضاعة الطبيعية: يُفرز في حليب الأم بتركيزات تماثل تركيزاته في البلازما. توصي بعض المصادر بتجنب الرضاعة أثناء العلاج ولمدة 12 إلى 24 ساعة (أو حتى 48 ساعة حسب بعض المصادر) بعد آخر جرعة، واستبداله بالحليب الصناعي خلال تلك الفترة.
• مرضى الفشل الكلوي: لا يلزم عادة تعديل الجرعة، ولكن نواتج الأيض قد تتراكم. بما أن الغسيل الكلوي (Hemodialysis) يزيل الدواء، يجب إعطاء جرعة تكميلية بعد الجلسة.
• مرضى الفشل الكبدي: في حالات الفشل الكبدي الشديد (Child-Pugh C)، يجب خفض الجرعة بنسبة 50% لأن استقلاب الدواء يكون بطيئاً جداً.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

1. تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

• آلية العمل: الميترونيدازول هو "دواء أولي" (Prodrug)؛ أي أنه غير نشط بحد ذاته. يدخل الدواء إلى الخلية عن طريق الانتشار السلبي. لكي يعمل، يجب أن يتم اختزال مجموعة "النيترو" (nitro group) الخاصة به كيميائياً بواسطة بروتينات نقل الإلكترون (مثل ferredoxin) الموجودة حصرياً في البكتيريا اللاهوائية وبعض الأوليات.
• النتيجة: يؤدي هذا الاختزال إلى تكوين جذور حرة وسيطة (nitroso-containing intermediates) سامة للخلية، حيث ترتبط هذه الجزيئات بالحمض النووي (DNA) للميكروب، مما يؤدي إلى تعطيل اللولب المزدوج، وتكسير السلاسل، وتثبيط تصنيع الحمض النووي، وبالتالي موت الخلية.
• الطيف العلاجي: فعال ضد الطفيليات الأولية (مثل Trichomonas, Giardia, Entamoeba) والبكتيريا اللاهوائية إجبارياً (مثل Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium).

2. حركية الدواء (Pharmacokinetics) - ADME

• الامتصاص (Absorption):

  • يُمتص الميترونيدازول بسرعة وبشكل شبه كامل (توافر حيوي >90%) بعد تناوله عن طريق الفم.
  • يصل إلى أعلى تركيز في الدم (Cmax) بعد 1-2 ساعة من تناول الجرعة الفورية، وبعد وقت أطول للجرعات ممتدة المفعول.
  • تناول الطعام يؤخر الامتصاص (يزيد Tmax) ويقلل ذروة التركيز (Cmax) قليلاً، لكنه لا يؤثر على الكمية الإجمالية الممتصة (AUC).

• التوزع (Distribution):

  • يتوزع الدواء بشكل واسع في معظم أنسجة وسوائل الجسم، بما في ذلك: السائل النخاعي (CSF)، اللعاب، الحليب، الخراجات الكبدية، الخراجات الدماغية، والعظام.
  • يعبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) والمشيمة.
  • ارتباطه ببروتينات البلازما منخفض (أقل من 20%).

• الاستقلاب (Metabolism):

  • يتم استقلابه بشكل رئيسي في الكبد عبر عمليات الأكسدة (Oxidation) والاقتران (Glucuronidation).
  • المستقلبات الرئيسية هي: مستقلب الهيدروكسي (Hydroxy metabolite) الذي يمتلك نشاطاً مضاداً للميكروبات (حوالي 30-65% من نشاط الدواء الأصلي)، ومستقلب الحمض (Acid metabolite).

• الإخراج (Excretion):

  • يتم طرح الميترونيدازول ومستقلباته بشكل أساسي عن طريق الكلى في البول (60-80%)، ويظهر جزء صغير في البراز (6-15%).
  • فترة نصف العمر (Half-life): تتراوح في البالغين الأصحاء عادة بين 6 إلى 8 ساعات (قد تصل إلى 10 ساعات في بعض المصادر). تطول هذه الفترة بشكل ملحوظ في مرضى القصور الكبدي الشديد وحديثي الولادة.